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针对 SARS-CoV-2 主要蛋白酶 (M pro ) 的药物是已进入临床使用的有效治疗方法。这些药物的大规模使用将对耐药突变的进化施加选择压力。为了了解 M pro 的耐药潜力，我们对可能导致酵母筛选对尼玛瑞韦 (包含在药物 Paxlovid 中) 和目前处于 III 期试验的恩西瑞韦 (Xocova) 产生耐药性的氨基酸变化进行了全面调查。最近在尼玛瑞韦的多项病毒传代研究中报告的最具影响力的耐药突变 (E166V) 对尼玛瑞韦显示出最高的耐药性评分，而 P168R 对恩西瑞韦显示出最高的耐药性评分。使用系统方法评估潜在的耐药性，我们发现了 142 种尼玛瑞韦耐药突变和 177 种恩西瑞韦耐药突变。在这些突变中，有 99 种对两种抑制剂都产生了明显的耐药性，这表明很有可能出现交叉耐药性。许多表现出抑制剂特异性耐药性的突变与每种抑制剂突出底物包膜的不同方式一致。此外，具有强耐药性评分的突变往往功能减弱。我们的结果表明，尼玛瑞韦或恩西特瑞韦的强大压力将选择多种不同的耐药谱系，这些谱系将包括削弱与药物相互作用同时降低酶功能的原发性耐药突变和增加酶活性的继发性突变。全面识别耐药突变使得能够设计出具有降低耐药性潜力的抑制剂，并有助于监测循环病毒群中的耐药性。
针对 SARS-CoV-2 主蛋白酶的药物耐药潜力的系统分析
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