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接受生物抗风湿药物治疗的类风湿关节炎患者潜伏性和活动性结核病的发展：一项单中心前瞻性研究
近年来，生物制剂彻底改变了类风湿关节炎 (RA) 的治疗方法。然而，临床试验数据和实际临床实践表明，目前正在使用的生物制剂可能是潜伏性结核感染患者结核病 (TB) 复发的危险因素。因此，在对 RA 患者开始生物治疗之前，必须筛查潜伏性和活动性结核感染。这项前瞻性研究旨在分析 2017 年至 2022 年期间越南白梅医院接受生物制剂抗风湿药物治疗的 RA 患者的临床特征，并确定影响这些患者发生活动性结核病和潜伏性结核病感染的因素。在 12 个月的随访期内，在总共 180 名患者中，20% 被确诊为潜伏性结核病感染，3 名（1.7%）患者发展为活动性结核病（肺结核、胸膜结核和臀结核各一例）。结核病危险因素暴露史和缺乏教育与活动性和潜伏性结核病感染的发生显著相关，比值比（95% 可信区间 [CIs]）分别为 1.98（1.78；2.2）和 1.45（1.31；1.6）。随访时间和 X 光、计算机断层扫描、支气管镜检查和痰抗酸菌检查次数被确定为有助于潜伏性结核病早期诊断的因素，比值比（95% CIs）分别为 1.00（1；1.01）、1.02（1；1.05）、1.12（1.11；1.2）、1.11（1.09；1.2）和 1.13（1.09；1.17）。我们的研究表明，在越南等结核病负担较高的国家，潜伏性结核病感染在类风湿性关节炎患者中患病率很高。我们还为类风湿性关节炎患者潜伏性和活动性结核病感染的筛查、监测和治疗提供了有用的信息。
预测类风湿关节炎的最佳治疗方法
背景：尽管靶向生物治疗已经改变了类风湿性关节炎 (RA) 患者的前景，但 40% 的患者临床反应不佳，因此必须揭示无反应和疾病进展背后的分子途径和机制。5 – 20% 的 RA 患者对包括生物和靶向治疗在内的所有当前药物均无反应，这表明多药耐药性背后存在不同的致病过程。目标：在这篇简短的综述中，我们讨论了类风湿性关节炎精准医疗的最新研究进展。方法：对 RA 患者的滑膜活检进行批量 RNA 测序，结合组织学和深度临床表型分析，揭示了导致疾病进展的不同致病途径的重要见解，并阐明了对特定治疗无反应的机制。活检驱动的随机对照试验（例如 R4RA 和即将进行的 STRAP 试验）已使机器学习预测模型的开发成为可能，用于预测对不同疗法的反应。结果：在早期关节炎病理生物学队列 (PEAC) 中，基因表达分析表明，个体可分为三个基因表达亚组，这些亚组与组织学标志物定义的组织病理类型相关：寡免疫纤维瘤病理类型，其特征是成纤维细胞和缺乏免疫炎症细胞；弥漫性髓系病理类型，其特征是巨噬细胞流入；淋巴髓系病理类型，其特征是存在 B 细胞，但通常含有复杂的炎症浸润和异位淋巴结构形成。在 R4RA 活检驱动的随机对照试验中，患者被随机分配接受利妥昔单抗或托珠单抗治疗。对治疗前/治疗后滑膜活检的综合分析确定了与致病途径相关的反应基因特征，这些特征可以随时间进行追踪。确定了一组真正的难治性患者，他们在研究之前抗 TNF 治疗失败（这是入选标准），随后在试验期间两种试验生物制剂均失败。RNA-Seq 分析和数字空间分析确定了特定细胞类型，包括与难治状态相关的 DKK3 + 成纤维细胞。我们根据特定基因特征确定了机器学习预测模型，这些模型能够预测未来对治疗的反应以及难治状态。结论：滑膜活检的 RNA 测序在了解 RA 疾病内型和识别预测预后和未来对治疗反应的滑膜基因特征方面取得了重大进展。
类风湿关节炎中的人工智能：潜在应用和未来影响
数字健康记录的广泛采用，加上先进诊断测试的兴起，导致患者数据激增，其范围堪比基因组数据集。这个庞大的信息库为改善患者治疗结果和决策提供了巨大的潜力，前提是人们可以从中提取有意义的见解。这就是机器学习 (ML) 和深度学习等人工智能 (AI) 工具发挥作用的地方，它们帮助我们利用这些庞大的数据集来预测结果并做出明智的决策。人工智能模型可以训练来分析和解释患者数据，包括医生笔记、实验室测试和成像，以帮助管理风湿病患者。作为最常见的自身免疫性疾病之一，类风湿性关节炎 (RA) 引起了广泛关注，尤其是在诊断技术和治疗干预措施的发展方面。我们的目标是强调人工智能在哪些领域具有巨大的潜力，根据最近的研究，这些领域有望增强对 RA 患者的管理。
类风湿关节炎患者的生物制剂和Janus激酶抑制剂的药物保留：答案队列研究
摘要目标在日本这项多中心回顾性研究旨在评估生物学疾病的保留 - 修饰抗疾病药物和Janus激酶抑制剂（JAKI），并阐明影响其在类风湿性促进炎患者的现实世界中保留的因素。Methods The study included 6666 treatment courses (bDMARD-naïve or JAKi-naïve cases, 55.4%; tumour necrosis factor inhibitors (TNFi) = 3577; anti-interleukin-6 receptor antibodies (aIL-6R) = 1497; cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4-Ig （ctla4-ig）= 1139;停用的原因分为四类（无效，有毒不良事件，无毒原因和缓解）；潜在混杂因素的多元COX比例危害建模用于分析治疗中断的HR。结果TNFI（HR = 1.93，95％CI：1.69至2.19），CTLA4-IG（HR = 1.42，95％CI：1.20至1.67）和Jaki（HR = 1.29，95％CI：1.03至1.63）表现出比较高的中性降临率相比，表现出更高的n-afty n-An-fy-n-6，tnfi（HR = 1.28，95％CI：1.05至1.56）和AIL-6R（HR = 1.27，95％CI：1.03至1.57）显示出比CTLA4-Ig相比，由于有毒不良事件而导致的停药率更高。在基线时伴随使用口服糖皮质激素（GC）与由于TNFI的无效性无效而导致的停用率较高（HR = 1.24，95％CI：1.09至1.41），以及Jaki中的有毒不良事件以及Jaki（HR = 2.30，95％CI：1.23至4.23至4.23至4.23至4.23至4.23至4.23至4.23至4.23至4.23至4.23至4.23至THR） 95％CI：1.07至1.55）。结论TNFI（HR = 1.52，95％CI：1.37至1.68）和CTLA4-IG（HR = 1.14，95％CI：1.00至1.30）显示出较高的总体药物停药率，不包括非毒性和不足的毒性，而不是AIL-6R。
抑制剂和风险
JANUS激酶抑制剂（Jakis）是靶向抗疾病药物的靶向合成疾病，是治疗患有中度至高类风湿关节炎（RA）疾病活性患者的重要替代方法。安全问题与静脉血管栓塞（VTE），严重的病毒感染以及最近在全球范围内出现的Jaki用户的主要不良心血管事件（MACE）有关。然而，由于解释这些安全问题的确切机制尚不清楚，因此在贾基使用者中，VTE，MACE和严重病毒感染的风险增加了。鉴于需要丰富Jakis在实际数据中的安全性，我们旨在量化在丹麦Danbio注册表中注册的RA患者的狼牙棒，VTE和严重病毒感染的发生率和风险，这是一种全国性的丹麦丹班登记册，这是一种用于风湿病学的生物疗法的注册表。 因此，我们将使用普遍的新用户设计进行基于人群的队列研究。 我们将从2017年1月至2022年12月确定18岁的Danbio中的所有RA患者，即18岁，接受Jaki或肿瘤坏死因子α抑制剂（TNF-αI）。。鉴于需要丰富Jakis在实际数据中的安全性，我们旨在量化在丹麦Danbio注册表中注册的RA患者的狼牙棒，VTE和严重病毒感染的发生率和风险，这是一种全国性的丹麦丹班登记册，这是一种用于风湿病学的生物疗法的注册表。因此，我们将使用普遍的新用户设计进行基于人群的队列研究。我们将从2017年1月至2022年12月确定18岁的Danbio中的所有RA患者，即18岁，接受Jaki或肿瘤坏死因子α抑制剂（TNF-αI）。普遍存在的Jakis的新用户将与使用时间条件倾向分数（TCP）相似的TNF-αI比较匹配。我们将描述每个暴露组（Jaki用户； TNF-αI用户）中结果（VTE，MACE，严重病毒感染）的累积发生率，按结果类型进行了分层。此外，Aalen-Johansen方法将用于估计按结果类型分层的事件生存函数。结果将丰富Jakis在现实世界中的安全性。，我们还将使用时间依赖性的COX比例危害模型在两个暴露组中使用95％置信区间（CI）估计危险比（HR）。
类风湿关节炎患者的 COVID-19 结果......
摘要 目的 我们旨在研究使用生物制剂或靶向合成抗风湿药物 (b/tsDMARD) 的类风湿关节炎 (RA) 在 COVID-19 结果中的作用。方法 我们的研究检索了 2018 年 1 月 1 日至 2022 年 12 月 31 日期间 TriNetX 美国合作网络的数据。我们调查了 b/tsDMARD 在 RA 中的使用情况：白细胞介素 6 抑制剂 (IL-6i)、Janus 相关激酶抑制剂 (JAKi) 或肿瘤坏死因子-α 抑制剂 (TNFi，参考组)。COVID-19 的结果是感染发生率和不良结果（住院、重症监护服务、机械通气和死亡率）。计算了倾向评分匹配 (PSM) 不同 b/tsDMARD 患者结果的 HR 和 95% CI。结果 PSM 后，共识别出 2676 名 JAKi 使用者 vs 2676 名 TNFi 使用者，967 名 IL-6i 使用者 vs 967 名 TNFi 使用者。至于 COVID-19 发病率，JAKi 使用者与 TNFi 使用者之间未达到统计学意义（HR：1.058，95% CI：0.895 至 1.250）。与 TNFi 使用者相比，JAKi 使用者的 RA 住院风险（HR：1.194，95% CI：1.003 至 1.423）、死亡风险（HR：1.440，95% CI：1.049 至 1.976）和综合不良结局风险（HR：1.242，95% CI：1.051 至 1.468）均显著增加。未接种 COVID-19 疫苗的 JAKi 组死亡风险往往显著较高（HR：1.511，95% CI：1.077 至 2.121）。与 TNFi 使用者相比，IL-6i 使用者没有上述发现。结论患有 JAKi 的 RA 患者住院、死亡或综合不良结局的风险显著增加，尤其是未接种 COVID-19 疫苗的患者死亡率更高。应鼓励这些目标人群接种 COVID-19 疫苗。在对患有 RA 的患者使用 JAKi 时，临床医生应警惕这些不良结局，以防止其发生或及早发现以便及早干预。
风湿关节炎患者与不同糖尿病风险相关的疾病调整抗疾病药物
抽象目标患者患有类风湿关节炎的患者容易患糖尿病，这可能导致各种后遗症甚至心血管疾病，这是此类患者最常见的死亡原因。先前的研究表明，某些类风湿关节炎治疗可能有助于防止糖尿病的发展。这项研究旨在调查使用疾病改良抗风湿药（DMARDS）的患者是否患糖尿病的风险水平不同，并分析其他糖尿病危险因素。方法该队列研究使用了Chang Gung研究数据库中的数据。5530名患有类风湿关节炎但没有糖尿病的成年人有资格进行分析。这项研究的终点是新的糖尿病，被定义为随访期间HBA1C值≥7％。整个随访期都分为每月的亚基。然后将这些1个月单位分为甲氨蝶呤（MTX）单一疗法，任何生物DMARD（BDMARDS），MTX组合，其他常规DMARDS（CDMARDS）和非dmards。结果共有546名参与者（9.87％）在2001年至2018年之间患有糖尿病。BDMARD期间（HR 0.51; 95％CI 0.32至0.83）的糖尿病风险明显降低，MTX组合周期（HR 0.50; 95％CI 0.32至0.78）和其他CDMARD期（HR 0.56; 95％CI 0.37至0.84）比MTX（HR 0.56; 95％CI 0.37至0.84）。个体药物分析表明，羟氯喹（HR 0.52; 95％CI 0.42至0.65）降低了糖尿病的风险。肿瘤坏死因子-α抑制剂（HR 0.69; 95％CI 0.46至1.03）倾向于保护性。结论患有类风湿关节炎的患者可能会根据治疗方案患有不同的糖尿病风险。
C1抑制剂作为类风湿关节炎中补体调节的机制
补体系统在类风湿关节炎（RA）（1）中起有害作用。潜在的机制之一是免疫球蛋白的丰富免疫复合物及其同源自身抗原激活了滑膜中的经典补体途径（2，3）。翻译后修饰的蛋白质和肽形成了RA中诱导疾病的自身抗原的特定类别。抗硝化蛋白抗体（ACPA）存在于大约75％的RA患者中，并且是RA诊断的最佳标记之一（4）。ACPA可以是本质上的IgG，IgA或IgM，可以在滑膜流体和血清中检测到，其水平与疾病的严重程度增加相关（5，6）。有趣的是，ACPA存在于症状发作前5年的患者血清中，因此可以充当RA的预测因子（7）。目前，通过使用环化柠檬酸肽的混合物作为真实抗原的合成模拟物，例如纤维纤维， - 亚烯酚酶，含素酶，维毛素，纤维蛋白，脂肪蛋白，和历史酮（8）的混合物，通过环状柠檬酸肽（CCP）进行了ACPA的存在，该测定法测量了RA患者的ACPA。肽基 - 阿尔格脱氨酶（PAD）酶通过用酮（9-11）代替原代氯胺酮（= nh），从而导致ARG转化为citrulline。这会导致分子电荷的净变化，从生理pH的阳性到中性，这会增加其疏水性，从而影响蛋白质折叠，相互作用和功能。RA患者的PAD2和PAD4的表达和活性增加（12，13）。RA患者的PAD2和PAD4的表达和活性增加（12，13）。人类嗜中性粒细胞是已知的过表达酶（12），该酶取决于还原环境（14）和相对较高的钙浓度（15）。除了典型的局部滑膜蛋白外，补体系统的许多蛋白质和抑制剂都容易受到转化后修饰的影响（7，16）。c1-inh是一种主要由肝细胞产生的急性期蛋白
临床科学不可逆的共价Bruton的酪氨酸激酶抑制剂，TAS5315与安慰剂在类风湿关节炎患者中
抽象的目的是检验TAS5315的功效和安全性，TAS5315是日本类风湿关节炎（RA）对甲氨蝶呤难治的日本类风湿关节炎（RA）患者的不可逆转的共价酪氨酸激酶抑制剂。在本阶段IIA双盲研究的A部分中，患者每天每天将患者随机分为TAS5315 4或2 mg或安慰剂，持续12周；在B部分中，所有患者再接受TAS5315再接受24周。评估了第12周的美国风湿病学标准（ACR20）的患者比例（主要终点）。结果九十一名患者在A部分中随机分配，84例进入B部分。在第12周，在TAS5315中获得ACR20的患者中有78.9％的组合组为60.0％（P = 0.053），33.3％，而13.3％达到ACR50（P = 0.072）和7.0％，而0.0％vs 0.0％vs 0.0％（分别达到的ACR70）（P = 0.294）（P = 0.294）。接受TAS5315的患者多于安慰剂，在第12周的疾病活动或缓解低。在B部分中保持了临床和生物标志物的改进。TAS5315中的不良事件（AE）发病率与A部分中的安慰剂相似；具有TAS5315的常见AE是鼻咽炎（10.3％），瘙痒（6.9％）和膀胱炎（5.2％）。在36周内，有9名患者经历了出血事件，其中四名和两名患者分别通过药物延续和中断恢复。TAS5315中断后康复的三名患者。结论没有实现主要终点。TAS5315似乎有一些出血的风险，但与安慰剂相比，在RA疾病活动的所有度量的提高率中，与安慰剂相比表现出数值差异。应考虑对TAS5315风险效益的未来分析。试验注册号NCT03605251，JAPICCTI-184020，JRCT2080223962。
类风湿关节炎的靶向治疗策略中最佳目标是什么？系统评价和元回归分析的结果
摘要目的：靶向治疗 (T2T) 策略已被证明优于类风湿关节炎 (RA) 的常规治疗，但最佳目标仍然未知。目标基于疾病活动性测量（例如疾病活动性评分 28 (DAS28)、简化疾病活动性指数/临床疾病活动性指数 (SDAI/CDAI) 以及诸如缓解或低疾病活动性 (LDA) 之类的临界值。我们的目的是比较不同目标对临床和放射学结果的影响。方法在 Cochrane、Embase 和 (pre)MEDLINE 数据库中搜索（2022 年 6 月 1 日），以查找 2003 年后在 RA 患者中应用 T2T ≥12 个月的随机对照试验和队列研究。数据提取自各个 T2T 研究组；使用 Cochrane 协作工具评估偏倚风险。使用元回归，我们评估了所用目标对临床和放射学结果的影响，并校正了研究之间和研究内部的异质性。结果在元回归分析中使用了 115 个治疗组。就 DAS-缓解和 SDAI/CDAI/布尔缓解结果在 1-3 年内显著改善。以 SDAI/CDAI-LDA 为目标也明显优于 DAS 缓解，包括 SDAI/CDAI/布尔缓解（1-3 年内）和平均 SDAI/CDAI（1 年内）。以 DAS 缓解而非 DAS-LDA 为目标只会提高 DAS 缓解患者的百分比，并且仅在 2-3 年的 T2T 后才具有统计学意义。健康评估问卷和放射学进展方面没有差异。结论 就几种临床结果而言，以 SDAI/CDAI-LDA 为目标以及在较小程度上以 DAS 缓解为目标可能优于以 DAS-LDA 为目标。然而，由于残留混杂风险以及缺乏关于（过度）治疗和安全性的数据，未来的研究应旨在直接和全面地比较目标。PROSPERO 注册号 CRD42021249015。