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人类prion病：分子发病机理以及可能的治疗靶标和策略
摘要：这项回顾性研究报告了有关局部清创术与Perossal®相结合的慢性骨髓炎的报道。在所有病例中均可证实慢性骨髓炎的诊断，并根据CIERNY-MADER（C-M）分类进行分类。主要结果是在手术后至少一年后消除感染。总共包括93例患者（中位年龄：40岁）。最多的地点是股骨（24，25.8％）和胫骨（52，55.9％）。26名患者（28.0％）患有显着的局部或系统合并症（C-M类宿主）。根据解剖类型，31例是I型，13型II型，21型III和28型IV。在大多数情况下，将万古霉素添加到Perossal®（80，86.0％）。在24例（25.8％）中，合并了万古霉素和利福平。 在32例（34.4％）的情况下，术中培养物为阴性。 在39例（63.9％）患者中分离金黄色葡萄球菌，并在12例中分离革兰氏阴性细菌。 中位随访时间为21个月（范围12-84）。 在中位随访11个月后，总共21例（22.6％）患者出现了感染复发（IR）（范围：1-47）。 Perossal®与其他骨无效填充剂相比，具有几个实际的优势。 因此，由于其良好的生物相容性和舒适的抗生素释放，它代表了慢性骨髓炎的可行辅助治疗。在24例（25.8％）中，合并了万古霉素和利福平。在32例（34.4％）的情况下，术中培养物为阴性。在39例（63.9％）患者中分离金黄色葡萄球菌，并在12例中分离革兰氏阴性细菌。中位随访时间为21个月（范围12-84）。在中位随访11个月后，总共21例（22.6％）患者出现了感染复发（IR）（范围：1-47）。Perossal®与其他骨无效填充剂相比，具有几个实际的优势。因此，由于其良好的生物相容性和舒适的抗生素释放，它代表了慢性骨髓炎的可行辅助治疗。
鉴定结核分枝杆菌的新CLPC1-NTD粘合剂
展出的CLPC1是针对结核病1-4的最有前途的药物靶标之一。这种AAA +进化酶与CLPP1P2蛋白酶合作起作用，是至少四种天然产物抗生素（NPA）的靶标：环粒蛋白5 - 8，Ecumicin 9，10，Lassymycin 11，12和Rufonycin 13-15。的确，艾普素，环瘤，鲁霉素和lassomycin均针对CLPC1，是最近出现的最强大的抗TB分子之一。例如，欧洲蛋白酶显示出有效的选择性抗结核活性，其MIC值比利福平或异尼氏酶低50倍，这是治疗结核病10的第一行药物。clpc1是II类AAA +蛋白质家族的成员，其中包含N末端结构域（NTD）和两个不同的ATP结合模块D1和D2。我们最近确定了CLPC1在其APO和2种不同抗生素结合状态2的全长结构2。尽管仅代表了全蛋白的一小部分，但所有NPA都被证明与CLPC1-NTD结构域结合，结合位点的高分辨率X射线结构可用于环粒蛋白，古素蛋白和rufomycin（图。1 A – C）5、9、12、13。最近，与lassomycin结合的CLPC1-NTD的X射线结构也发表了12。虽然这允许对NPA的结合口袋进行正确的映射，但仍不清楚与NTD结合如何转化为剩余蛋白质的功能障碍。
结核病诱导的高血糖对肺微生物群和气道粘液分泌的影响对以前糖尿病患者的影响：系统评价和荟萃分析方案
肺部环境拥有一个在健康和疾病中发挥重要作用的微生物社区，包括对病原微生物的先天保护。感染结核分枝杆菌，与结核病（TB）疾病相关的心理压力以及据报道，利福平治疗方案的代谢产物在未糖尿病患者中诱导高血糖症和2型糖尿病（T2DM）诱导高血糖症。提出了高葡萄糖浓度来改变肺微生物群和气道稳态的组成，从而对结核病疾病和治疗结果产生了影响。在这项系统的综述中，我们建议将有关TB诱导的高血糖及其对肺微生物群的影响和气道粘液分泌的文献合成以前糖尿病患者的分泌。将在PubMed，Embase，Medline，Proquest，Cochrane，Scopus以及Google Scholar和相关文章的参考文献上进行系统搜索，以识别其他研究。我们将审查发表的文章，其中包括有关TB诱导的高血糖，肺微生物组，粘蛋白分泌和（或）在结核病诊断后和治疗期间气道表面液体的研究。研究文章的质量将使用修改后的纽卡斯尔 - 奥塔瓦量表（NOS）进行评估。元分析将使用随机效应模型进行异质性进行汇总微生物多样性的估计。Egger的测试将进行探索任何选择性报告偏差。系统审查和荟萃分析的发现将根据预先处理的报告项目进行系统审查和荟萃分析（PRISMA）协议指南。该协议已开发并上传到国际系统审查登记册（Prospero）数据库，注册号：CRD42024482248。
当前的进度和buruli溃疡疫苗的前景
摘要Buruli溃疡（BU）是与皮肤相关的热带疾病之一（皮肤NTDS）之一，是由卵巢菌属甲虫的皮下感染引起的坏死和残疾皮肤疾病。从世界卫生组织（WHO）于1998年建立了全球BU计划，据报道，已有32多个国家（大部分来自西非和澳大利亚）的BU案件> 67,000例。目前正在从利福平加链霉素（注射）到全口径方案的过渡期，但它不能希望消除这种机会性的环境病原体。M. ulcerans在遗传上与相关的致病生物非常相似。然而，M。ulcerans携带独特的巨质质剂PMUM001，编码负责产生脂质的外毒素毒素毒力因子菌根霉素的生物合成机械。这种扩散的化合物导致BU的致病性病因与其他分枝杆菌感染的显着差异。因此，霉菌酮是细胞毒性和免疫抑制作用，并在感染皮肤中引起血管功能障碍。在我们对BU发病机理的理解方面的一个重大进步已经达成了霉菌酮在宿主细胞中的作用机理的一致性，该机制在分泌和膜蛋白生物发生的重大步骤中针对SEC61转运。尽管所有分枝杆菌的疫苗开发都充满了挑战，但Mycolactone Pro Duction可能在BU疫苗的开发中提出了一个特殊的挑战。已知实时销售疫苗BCG仅提供人类的部分和短暂性保护，但在鼠标临床前提供方便的基线
结核病，2022 年流行病学年度报告
• 2022 年，欧盟/欧洲经济区 (EU/EEA) 的 30 个国家共报告了 36 179 例结核病 (TB) 病例（每 100 000 人口 8.0 例）。 • 与前两年相比，2022 年的通知率略有上升。尽管有所增加，但与 2020 年之前的时期相比，年平均变化率总体呈下降趋势。然而，按照目前的速度，欧盟/欧洲经济区尚未实现世界卫生组织到 2030 年结束结核病流行的全球结核病战略。 • 鉴于欧盟/欧洲经济区为减轻 COVID-19 大流行而采取的措施可能会对结核病诊断和临床服务及监测产生影响，因此应谨慎解读 2020 年和 2021 年病例总数和通知率的下降。 • 报告的药物敏感性测试结果显示，4.9% 的结核病病例为利福平耐药/耐多药 (RR/MDR)。在接受二线药物敏感性测试的耐多药结核病病例中，26.9% 报告为广泛耐药前 (pre-XDR)，而 10% 报告为广泛耐药 (XDR)。 • 21 个国家报告的艾滋病毒感染率占其结核病总病例的 73.6%，在已知艾滋病毒感染率的结核病病例中，4.1% 为艾滋病毒阳性。 • 2021 年报告的所有结核病病例中有 64.0% 获得治疗成功，2021 年报告的 HIV 合并感染结核病病例中有 54.0% 获得治疗成功，2020 年报告的 RR/MDR 结核病病例中有 52.5% 获得治疗成功，2020 年报告的 XDR 前结核病病例中有 22.2% 获得治疗成功。
使用有针对性的下一代测序来检测药物 -
背景在2021年，有超过1000万人因结核病（TB）而患病，其中包括近50万人使用多药或耐利Fampicin的TB（MDR/RR-TB）（1）。已知只有三分之一的MDR/RR-TB患者已被诊断并接受治疗。易受利福平但对异尼氏二氮的抗性结核病患者的数量估计比RR-TB高两倍以上，并且在很大程度上未被发现和未经治疗（2）。在全球范围内，MDR/RR-TB中氟喹诺酮耐药性的患病率约为20％。最近，世界卫生组织（WHO）认可使用一种由Bedaquiline，Fipomanid，Linezolid和Moxifloxacin（BPALM）组成的全年全年6个月的新型治疗方法，包括患有MDR/RR-TB的患者，包括对氟尿固醇（前XDR-XDR-TB）的耐药性。新推荐的BPALM方案提供了更好的结果，明显缩短了治疗的持续时间，从而显着改善了MDR/RR-TB患者的生活质量（3）。一个新出现的关注点是Bedaquiline和lineZolid耐药性，因为这两种药物是较短的MDR/RR-TB方案的骨干，预计这些药物对于未来方案中耐药TB的治疗仍然至关重要。为了结束全球结核病的流行，我们必须大大扩展对药物抗药性测试的机会，包括构成推荐用于药物敏感和耐药性TB的最佳可用方案的药物。当前WRD仅检测对有限数量药物的耐药性，并且仅覆盖单个或几个抗性相关的基因区域。目前，没有谁推荐的快速诊断（WRD）可以在单个测试中检测到这两种治疗方案中对所有药物的耐药性来为治疗决策提供信息，也没有任何WRD检测到对新的和重复的药物的耐药性，例如bedaquiline，lineZolid，lineZolidzolid，delamanid和phitamanid和Pitermanid（4）。有针对性的下一代测序（NGS）技术伴侣使用下一代测序技术扩增所选基因，以通过一次测试来检测许多药物的抗性。此外，由于目标NG可以询问整个基因以识别与抗药性相关的特定突变，因此与现有WRD相比，有针对性的NG可以提供提高的精度。此外，新的基于NGS的新测试可以检测到当前未包含在任何其他分子测定中的新的和重新利用的药物的耐药性。基于NGS的靶向测试提供了巨大的潜力，可以提供与现代治疗方案相匹配的全面阻力检测。在2022年，他们委托了一系列有关已发表和未发表的针对性NGS产品的数据的系统评价，这些数据是商业开发用于结核病药物耐药性检测的。WHO TB诊断的评估过程已演变为一种侧重于评估结核病诊断产品而不是特定产品的机制。三种产品符合评估的纳入标准。系统评价包括有关诊断准确性，经济信息以及有关可行性，可接受性，公平性和最终用户价值观和偏好的定性证据的数据。For this guideline process, the class of targeted NGS products was defined as one that uses massively parallel sequencing to detect resistance to TB drugs, starting from a processed clinical sample and ending with an end-user report that relates detected Mycobacterium tuberculosis mutations to the presence (or absence) of drug resistance, based on the interpretation of a standard catalogue of mutations.根据可用数据，回顾了对以下药物的耐药性检测：利福平，异念珠菌，左氧氟沙星，莫西法沙星，乙拉托醇，乙酰胺，吡嗪酰胺，Bedaquiline，linezelquiline，linezolid，clofazimine，clofazimine，amikikacin和sttreptheptycin。谁于2023年5月2日至5日召集了一个指南开发小组（GDG），讨论了系统评价的发现并就此技术提出建议。
分枝杆菌
显微镜：在要求时始终在痰液和其他呼吸测试上进行。除了呼吸测试外，还要根据要求进行显微镜检查。显微镜未在其他测试上进行。显微镜具有相对较低的灵敏度，并且总是补充培养。存在抗酸杆的存在并不等于致病性分枝杆菌的存在，因为发生了大量的非结核分枝杆菌。如果在同一天需要答案，则进行急性显微镜。不幸的是，急性染色方法的灵敏度较低。DNA显示：针对结核分枝杆菌的DNA显示应要求进行提交材料，并始终补充培养。Lievor和显微镜中呈阳性的样品常规检查DNA显示。阳性结果不必意味着存在活细菌的存在，并且该方法不适合跟随治疗效果，因为愈合后可以检测到死细菌。该分析还包括检测最常见的抗性突变，以抗利福平和异烯二氮化物。在结核分枝杆菌的发现的情况下，还回答了对这两种抗生素的敏感性的评估。
靶向 Clp 蛋白酶的 BacPROTAC：一种有前途的抗分枝杆菌药物研发策略
两千年来，结核病 (TB) 夺走的生命比世界上任何其他传染病都要多。2021 年，世界卫生组织 (WHO) 估计有 1060 万人被诊断出患有结核病，导致 140 万 HIV 阴性患者死亡。耐多药结核病 (MDR-TB)（定义为至少对利福平 (RIF) 和异烟肼 (INH) 具有耐药性）和广泛耐药结核病 (XDR-TB) 的出现是未来几年要克服的主要挑战。我们最近对该领域的投资和研究工作进行了广泛的分析，总体目标是到 2030 年实现消除结核病的既定里程碑。在过去几年中，在将多种有前景的化合物推进到临床开发阶段方面取得了显着进展，每种化合物都具有不同的作用机制。但值得注意的是，已经出现了对目前某些抗结核药物产生耐药性的分枝杆菌菌株。创新的蛋白水解靶标嵌合体 (PROTACs) 蛋白质降解方法的探索已成为发现新型抗菌药物的可行途径。虽然泛素系统是真核细胞独有的，但某些细菌使用类似的降解系统，该系统依赖于 ClpC:ClpP (ClpCP) 蛋白酶对磷酸化精氨酸残基 (pArg) 的识别，从而导致蛋白质降解。在这篇评论文章中，我们描述和分析了利用细菌蛋白水解机制 (BacPROTACs) 的 PROTACs 设计新型抗结核药物的进展。范围声明。由于耐药菌株的出现，开发用于治疗结核病的新型药物被认为迫切需要。在此背景下，引进能够减轻疾病并实现世界卫生组织所概述的目标的新技术势在必行。在创新策略中，降解对杆菌生存至关重要的蛋白质有望产生新药物，特别是那些对治疗潜伏（非复制性）结核分枝杆菌有效的药物。从这个角度来看，我们介绍了结核分枝杆菌治疗领域取得的进展和遇到的障碍
在秘鲁耐多药结核病高发区常规条件下对结核分枝杆菌进行全基因组测序
全基因组测序 (WGS) 是全球抗击结核病 (TB) 的一个有前途的工具。本研究的目的是评估在秘鲁耐多药结核病热点地区常规使用 WGS 检测耐药标志物和传播簇的情况。为此，前瞻性地选择了来自利马和卡亚俄的 140 种耐药结核分枝杆菌菌株，并同时通过常规（GenoType MTBDR sl 和 BACTEC MGIT）和 WGS 工作流程进行处理。根据世界卫生组织突变目录确定耐药性。计算了利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、莫西沙星、左氧氟沙星、阿米卡星和卷曲霉素的 WGS 和 BACTEC 结果之间的一致性。使用不同的单核苷酸多态性差异截止值确定传播簇。 100% (140/140) 的菌株对 13 种抗结核药物具有有效的 WGS 结果。然而，最终确定的表型 BACTEC MGIT 结果的可用性因药物而异，七种比较药物的无效结果为 10-17%。获得全套药物 WGS 结果的中位时间为 11.5 天，而常规工作流程为 28.6-52.6 天。比较药物的 WGS 和 BACTEC MGIT 的总体分类一致性为 96.5%。除莫西沙星外，Kappa 指数良好 (0.65 k 1.00)，但所有病例的敏感性和特异性值都很高。 97.9% (137/140) 的菌株仅具有一个亚谱系（134 株属于“谱系 4”，3 株属于“谱系 2”），2.1% (3/ 140) 为混合菌株，呈现两个不同的亚谱系。5、10 和 12 个 SNP 截止值的聚类率分别为 3.6% (5/ 140)、17.9% (25/140) 和 22.1% (31/140)。综上所述，常规 WGS 对检测对当前主要抗结核药物的耐药性具有很高的诊断准确性，可通过一次分析获得结果，并有助于迅速切断秘鲁耐药结核病的传播链。
Dovato，Inn-DoluteGravir，Lamivudine
1。药用产品的名称Dovato 50 mg/300毫克膜涂层片2。定性和定量组成，每个薄膜涂层的片剂含有相当于50 mg dolutegravir和300 mg lamivudine的Dolutegravir钠。有关赋形剂的完整列表，请参见第6.1节。3。制药形式胶片涂层的片剂（片剂）。椭圆形，Biconvex，白色，胶片涂层平板电脑，大约18.5 x 9.5毫米，一张面部用“ SV 137”折叠。4。临床细节4.1治疗指示DOVATO用于治疗人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）感染的成人和12岁以上的青少年至少重40 kg的成年人和青少年，对集成酶抑制剂班级或lamivudine含有至少40 kg的重量，或者没有抗性（请参阅第5.1节）。4.2病理学和行政方法应由艾滋病毒感染管理中经历的医生开处方。知名人士和青少年（年龄至少40公斤的12岁以上）。每天一次，成人和青少年的建议剂量为50 mg/300 mg片剂。剂量调整可用的DoluteGravir的单独制备，在剂量调整由于药物相互作用而指示的地方（例如利福平，卡马西平，奥克斯卡西平，苯苯二甲苯，苯巴比妥，圣约翰麦芽汁，埃特雷氏蛋白酶（没有增强的蛋白酶抑制剂），efavirenz，nevirapine，nevirapine或tipranavir/ritononavir，请参见第4.4和4.4和4.5和4.5和4.5）。在这些情况下，医生应引用DoluteGravir的单个产品信息。无需调整剂量（请参阅第5.2节）。错过剂量，如果患者错过了一定剂量的dovato，则患者应尽快服用Dovato，前提下一次剂量在4小时内不得到期。如果下一次剂量应在4小时内到期，则患者不应服用丢失的剂量，而只需恢复通常的给药时间表即可。老年人在65岁及以上的患者中提供有关Dovato使用的数据有限。