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Janus激酶抑制剂的脱发：叙事评论
摘要janus激酶（JAK）和信号换能器和转录途径的激活因子（STAT）途径已被确定为Areata病理生理学的关键参与者，并且是潜在的治疗靶标。在这里，我们对脱发中的Janus激酶抑制剂的叙述进行了叙述性回顾。几项临床试验以及较小的研究表明，即使在常规治疗失败的患者中，口服Janus激酶抑制剂治疗也可以通过口服Janus激酶抑制剂治疗缓解。barityib是美国FDA批准的脱发Areata的唯一一种，但对其他口服Janus激酶抑制剂（如Tofacitinib，Ruxolitinib和Ritlecitinib）的数据也很有希望。较少的临床试验研究了脱发的局部janus激酶抑制剂，由于结果不良，其中许多临床抑制剂提早终止了脱发。总体而言，Janus激酶抑制剂是用于治疗难治性脱发的治疗库的有效补充。需要进一步的工作来检查Janus激酶抑制剂长期使用的影响，局部Janus激酶抑制剂的功效，以及鉴定可以预测对各种Janus激酶抑制剂的差异治疗反应的生物标志物。
内源性逆转录病毒表达在间皮瘤发育的实验小鼠模型中激活I型干扰素信号
在间皮瘤发育实验模型中，早期事件包括双链RNA（DSRNA）中编辑水平的增加。我们假设内源性逆转录病毒（ERV）的表达有助于DSRNA形成和I型干扰素信号传导。与非肿瘤样品相比，肿瘤的 ERV和干扰素刺激的基因（ISG）表达明显更高。 12个肿瘤特异性ERV（“ Mesoerv1-12”）被鉴定出来并通过qPCR在小鼠组织中验证。 与间皮瘤细胞相比，小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）的“ Mesoerv1-12”表达较低。 “ Mesoerv1-12”水平通过脱甲基化剂5-Aza-2' - 脱氧胞苷的处理显着提高，并伴随着DSRNA和ISGS的水平升高。 与MEF相比，间皮瘤细胞中的基底ISGS表达更高，并且通过阻断IFNAR1和沉默的MAVS，JAK抑制剂r梭替尼显着降低了。 “ Mesoerv7”启动子在5-Aza-CDR处理后，与假小鼠组织以及间皮瘤细胞以及MEF细胞和MEF相比，在石棉暴露的暴露中被脱甲基化。 这些观察结果发现了石棉诱导的间皮瘤的新颖方面，从而导致ERV表达因启动子去甲基化而引起，并且与DSRNA水平的增加和IFN型信号传导的激活相似。 这些特征对于早期诊断和治疗很重要。ERV和干扰素刺激的基因（ISG）表达明显更高。12个肿瘤特异性ERV（“ Mesoerv1-12”）被鉴定出来并通过qPCR在小鼠组织中验证。与间皮瘤细胞相比，小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）的“ Mesoerv1-12”表达较低。“ Mesoerv1-12”水平通过脱甲基化剂5-Aza-2' - 脱氧胞苷的处理显着提高，并伴随着DSRNA和ISGS的水平升高。与MEF相比，间皮瘤细胞中的基底ISGS表达更高，并且通过阻断IFNAR1和沉默的MAVS，JAK抑制剂r梭替尼显着降低了。“ Mesoerv7”启动子在5-Aza-CDR处理后，与假小鼠组织以及间皮瘤细胞以及MEF细胞和MEF相比，在石棉暴露的暴露中被脱甲基化。这些观察结果发现了石棉诱导的间皮瘤的新颖方面，从而导致ERV表达因启动子去甲基化而引起，并且与DSRNA水平的增加和IFN型信号传导的激活相似。这些特征对于早期诊断和治疗很重要。
NKG2A+ CD8+ T细胞浸润确定了透明细胞肾细胞癌对免疫疗法的免疫抑制和劣等反应
抽象免疫检查点抑制剂（ICI）治疗已成为各种癌症类型的重要治疗选择。尽管治疗是有效的，但ICI可以过度刺激患者的免疫系统，从而导致潜在的严重免疫相关性不良事件（IRAE），包括肝炎，结肠炎，肺炎和心肌炎。最初的治疗支柱包括施用皮质类固醇。几乎没有证据表明如何治疗类固醇（SR）IRAE。它主要基于小型案例系列或单个病例报告。此系统评价总结了有关SR-IRAES的可用证据。我们在PubMed进行了系统的文献搜索。此外，我们在评估中还包括了欧洲医学肿瘤学学会，癌症免疫疗法，国家综合癌症网络和美国临床肿瘤学会指南。所有选定出版物的研究人群都必须包括患有肝炎，结肠炎，肺炎或心肌炎的患者，在免疫疗法治疗期间或之后，皮质类固醇治疗不足。我们的文献搜索不仅限于任何特定的癌症诊断。案例报告也包括在内。关于危及生命的SR-IRAE的数据有限，大多数出版物是单个病例报告。大多数出版物研究了SR结肠炎（n = 26），其次是肝炎（n = 21），肺炎（n = 17）和心肌炎（n = 15）。SR情况的指南建议未精确定义。有大多数数据用于治疗SR肝炎和英夫利昔单抗的大多数数据，其次是维多珠单抗治疗SR结肠炎。关于SR肺炎，MMF和静脉内免疫球蛋白（IVIG）的大多数数据是关于英夫利昔单抗的数据矛盾的。在SR心肌炎中，大多数证据都可以用于使用Abatacept或抗心理细胞球蛋白（ATG）（有或不带有MMF）或与Abatacept一起使用。 本评论强调了对SR肝炎，结肠炎，肺炎和心肌炎的迅速识别和治疗的必要性。 根据我们的搜索，我们建议作为第一线治疗 - （1）SR肝炎的MMF，（2）用于SR结肠炎的英夫利昔单抗，其次是Vedolizumab，（3）MMF和IVIG，用于SR肺炎和（4）Abatacept或Abatacept或Atg（均与MMF）或Ruxolitib s abacecardib sr abaceptitib（均为Abatacept或Atg）。 如果在3天内对皮质类固醇没有足够的反应，应立即启动这些其他免疫抑制剂。在SR心肌炎中，大多数证据都可以用于使用Abatacept或抗心理细胞球蛋白（ATG）（有或不带有MMF）或与Abatacept一起使用。本评论强调了对SR肝炎，结肠炎，肺炎和心肌炎的迅速识别和治疗的必要性。根据我们的搜索，我们建议作为第一线治疗 - （1）SR肝炎的MMF，（2）用于SR结肠炎的英夫利昔单抗，其次是Vedolizumab，（3）MMF和IVIG，用于SR肺炎和（4）Abatacept或Abatacept或Atg（均与MMF）或Ruxolitib s abacecardib sr abaceptitib（均为Abatacept或Atg）。如果在3天内对皮质类固醇没有足够的反应，应立即启动这些其他免疫抑制剂。
选择性抑制JAK3信号足以逆转脱发Areata
引言脱发Areata（AA）是一种毛囊（HF）的自身免疫性疾病，其范围从头皮上的圆形斑块到完全脱发，与巨大的心理爆发有关，与患者相关（1，2）。AA的病因尚未完全了解，但可能涉及遗传易感性和环境触发器的组合（3）。我们先前表明，细胞毒性的天然杀戮2组成员D阳性（NKG2D +），CD8 + T细胞积累在皮肤中并有助于HF破坏（4、5）。AA的发病机理还与促促炎细胞因子的过度表达有关，例如干扰素γ（IFN-γ）和共同γ链（γC）细胞因子，这些细胞因子破坏了HF免疫特权并促进细胞毒性T淋巴细胞的生存和功能。值得注意的是，这些促进性细胞因子通过其受体通过Janus激酶/信号转移器的家族和转录激活剂（JAK/STAT）发出信号。JAK/STAT途径在先天和适应性免疫以及Hema-Topoiesis中都起着至关重要的作用。jak/stat途径的不受约束的激活有助于多种自身免疫性疾病和增殖性疾病，使JAKS成为治疗此类疾病的药理操作的有吸引力的靶标（8，9）。的确，小分子JAK抑制剂（JAKI）在治疗类风湿关节炎和骨髓纤维化以及其他自身免疫性和恶性增生性疾病方面表现出临床效率（10-12）。AA的特征是JAK/STAT活性的失调，特别是γC细胞因子和IFN-γ信号传导途径（3，4）。我们的实验室最近率先使用JAK1/2抑制剂鲁唑替尼和bariticinib，以及pan-jak抑制剂Tofacitinib在人AA治疗中的使用（3，13-15）。然而，尚未研究JAK1，JAK2和JAK3抑制对AA中Ruxolitinib，Bariticinib和Tofacitinib的治疗益处的相对贡献。最近，许多JAK选择性抑制剂已进入临床试验，以治疗各种恶性肿瘤和炎症性疾病。例如，一种JAK1选择性抑制剂Incb039110在慢性斑块牛皮癣和髓纤维的II期试验中显示出效率（16，17）。JAK2选择性抑制作用 - ITOR CEP-33779似乎在全身性红斑狼疮的小鼠模型中有效（18）。fedra-tinib和parcritinib是其他JAK2选择性抑制剂，在髓增生性疾病的鼠模型以及髓样和淋巴性恶性肿瘤中表现出治疗性有效性（19，20，20）。
JAK 抑制剂在皮肤病学中的应用
Janus 激酶 (JAK) 抑制剂是最近加入到各种炎症性皮肤病治疗药物库中的一种新药物。这些药物通过 JAK 信号转导和转录激活因子 (STAT) 信号通路靶向细胞内转录。许多皮肤自身免疫性疾病是由依赖 JAK-STAT 信号通路的细胞因子介导的。因此，使用 JAK 抑制剂抑制该通路可能是治疗各种炎症性皮肤病的重要策略。目前已知有两代 JAK 抑制剂。第一代是非特异性的，靶向两种或更多种不同类型的 JAK，而第二代 JAK 抑制剂是特异性的，仅靶向一种类型的 JAK。托法替尼、芦可替尼、巴瑞替尼和奥拉替尼是第一代 JAK 抑制剂的例子。 Decernotinib、Peficitinib (ASP015K)、Filgotinib (GLPG0634)、Fedratinib、Momelotinib、Apeficitinib (ASP015K)、Upadacitinib (ABT-494) 和 Lestaurtinib 被视为第二代 JAK 抑制剂。虽然第一代 JAK 抑制剂已用于治疗不同的自身免疫性皮肤病，但第二代 JAK 抑制剂尚未通过其 III 期试验，但有望减少副作用。
JAK抑制剂破坏T细胞诱导的促炎...
抽象目标巨噬细胞子集被T细胞激活，越来越多地被认为在类风湿关节炎（RA）发病机理中起着核心作用。Janus激酶（JAK）抑制剂在RA中已证明有益的临床作用。在这项研究中，我们研究了JAK抑制剂对细胞因子激活T（TCK）细胞产生的影响以及TCK细胞/巨噬细胞相互作用诱导的细胞因子和趋化因子的产生。方法CD14 +单核细胞和CD4 + T细胞从健康供体的Buffy毛皮中纯化从外周血单核细胞中纯化。作为代表性的JAK抑制剂，tofacitinib或ruxolitinib。先前验证的方案分别用于从单核细胞和CD4 + T细胞中生成巨噬细胞和TCK细胞。细胞因子和趋化因子，包括TNF，IL-6，IL-15，IL-RA，IL-10，MIP1α，MIP1β和IP10。结果JAK抑制剂阻止了细胞因子诱导的TCK细胞成熟，并降低了促炎性细胞因子TNF，IL-6，IL-15，IL-15，IL-1RA和趋化因子IL-10，MIP1α，MIP1α，MIP1β，IP10，由TCK细胞通过TCK细胞通过TCK Cell-inded Moclated Moclated Moclophages（Vitro）（p <0.0）。结论我们的发现表明，JAK抑制会破坏T细胞诱导的巨噬细胞激活，并减少下游促炎细胞因子和趋化因子反应，这表明抑制T细胞巨噬细胞相互作用有助于JAK抑制剂的治疗作用。
先进的血管纤维移植后血液恶性肿瘤后移植物抗宿主疾病的治疗：欧洲血液和骨髓移植学会的最新共识建议
移植物抗宿主病（GVHD）是同种异性血管细胞移植（HSCT）后导致死亡率和发病率的主要因素。在过去的三年中，有监管部门批准了新药，并且临床方法的预防和管理方法发生了很大变化。为了标准化治疗方法，欧洲血液和骨髓移植学会（EBMT）已更新了其临床实践建议。我们组成了一个方法学家和22位GVHD管理领域的专家。选择是基于它们在欧洲的GVHD管理中的作用及其对该领域的贡献，例如出版物，会议上的演讲以及其他研究。我们将年级过程应用于十个PICO（患者，干预，比较者和结果）问题：小组搜索证据并为每个关键结果进行了分级。在两次共识会议中，我们讨论了证据，并对建议的措辞和优势进行了投票。Key updates to the recommendations include: (1) primary use of ruxolitinib in steroid-refractory acute GVHD and steroid-refractory chronic GVHD as the new standard of care, (2) use of rabbit anti-T-cell (thymocyte) globulin or post-transplantation cyclophosphamide as standard GVHD prophylaxis in peripheral blood stem-cell从无关供体的移植中，（3）在类固醇难治性慢性GVHD的可用治疗选择中添加Belumosudil。EBMT建议使用这些建议作为同种异体HSCT期间GVHD常规管理的基础。当前的建议有利于欧洲实践，不一定代表全球偏好。
原创文章 Fedratinib 和 gandotinib 诱导细胞凋亡并增强酪氨酸激酶抑制剂对人类肥大细胞的疗效
摘要：肥大细胞增多症的特征是肥大细胞 (MC) 在各个器官中异常积聚。在大多数患者中，该疾病是由 KIT D816V 突变引起的，导致 KIT 受体激活并随后启动下游信号传导，包括 JAK/STAT 通路。近年来，针对 KIT 的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 已用于治疗系统性肥大细胞增多症；然而，总体反应率通常不够。在本研究中，我们调查了针对 JAK/STAT 通路是否可能是治疗肥大细胞增多症的一种新方法。使用携带 KIT D816V 突变的人类肥大细胞系和人类原代脐带血衍生的肥大细胞，我们检查了不同 JAK 抑制剂的效果。我们的研究结果表明，JAK 抑制剂 fedratinib 和 gandotinib 降低了 KIT D816V 阳性 MC 系（HMC- 1.2 和 ROSA KIT D816V ）的活力、减少增殖并诱导细胞凋亡。相反，芦可替尼、巴瑞替尼、upadacitinib 和 abrocitinib 未影响 MC 功能。fedratinib、gandotinib 和两种 TKI avapritinib 和 midostaurin 的联合治疗比单独使用 TKI 治疗更有效。Fedratinib 还诱导细胞凋亡并增强 TKI 在原发性脐带血衍生 MC 中的疗效。这些结果表明，fedratinib 和 gandotinib（而非本研究中使用的其他 JAK 抑制剂）可以抑制 KIT D816V 突变体和 KIT WT MC 的活力并诱导细胞凋亡并增强 TKI 的作用。这些发现建议探索 fedratinib 和 gandotinib 作为肥大细胞增多症的新治疗选择。
敏感的定量体内测定，用于评估生物分子对头发生长和着色的影响，直接微分注射到小鼠晶须卵泡中
摘要：许多人遭受脱发和皮肤色素异常的困扰，突出了对支持药物发现研究的简单测定的需求。当前的测定法具有各种局限性，例如仅体外，不够敏感或无法实现。我们利用了双侧对称性和大尺寸的小鼠晶须卵泡来开发一种称为“ Whisker卵泡微注射测定”的小说在体内测定中。在此测定中，我们使用与晶须大小相似的微针直接拔出小鼠晶须，然后将分子直接注入晶须卵泡的一侧，然后我们在另一侧注入溶剂作为对照。一旦晶须再次长大，我们就定量测量了它们的长度和颜色强度，以评估分子对头发生长和着色的影响。使用几种化学物质和蛋白质测试该测定法。化学物质米诺地尔和鲁ac替尼以及蛋白质RSPO1促进了头发生长。可以以低至0.001％的浓度检测到临床药物米诺地尔的作用。化学脱氧核糖素抑制了黑色素的产生。蛋白质NBL1被鉴定为一种新型的毛发抑制剂。总而言之，我们成功地建立了一种敏感和定量的体内测定法，以评估化学物质和蛋白质对头发生长和着色的影响，并通过使用该测定法确定了一种新型调节剂。在研究蛋白质功能以及开发用于治疗脱发和皮肤异常色素沉着的药物时，这种晶须卵泡显微注射测定将是有用的。
VA Hudson Valley Health Carey System
缩写：AAE，每1000例预期的绝对效果； ACT，主动对照试验； AE，不利事件； ACVR1，激活素A型I型； ALK2，激活素受体样激酶2；同种异体造血干细胞移植；蝙蝠，最好的疗法； BCRP，乳腺癌抗性蛋白； DB，双盲； DD，双假人；差异，差异； ECOG，东部合作肿瘤学小组； EPO，红细胞生成素；人力资源，危险比； int，中级； IPS，国际预后评分系统； Jaki，Janus激酶抑制剂； MF，骨髓纤维化； MFSAF TSS-50在骨髓纤维化症状评估表中的基线降低50％； MMB，Momelotinib； MN，跨国公司； MOA，作用机理； NE，不可估计； ni，非劣势； OATP，有机阴离子运输多肽； OL，开放标签； OS，整体生存； PLT，血小板或血小板计数； PMF，原发性骨髓纤维化； PMN，多形核白细胞； PN，周围神经病； PS，性能状态；问，建议的评分，评估，开发和评估（等级）质量评级； RBC，红细胞； RCT，随机临床试验； rux，ruxolitinib; SMF，继发性骨髓纤维化； SUP，优越性； SVR，脾脏响应； SVR-35，SVR中的基线降低35％； Ti，输血独立性； TSS，总症状评分； ULN，正常