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World File Search Systemruxolitinib
在...
背景：对不同情况下的药物组合进行研究可以提供有关抗癌机制的有用见解，并最终可以导致新的治疗方法。但是，常规药物组合筛查方法受吞吐量的限制。在高吞吐量筛选（HTS）格式中系统地确定最有效的活性组合和最佳分子环境的努力可以极大地加速组合处理的发展。脾酪氨酸激酶Syk是一种非受体酪氨酸激酶，已知通过基于免疫感受器酪氨酸酪氨酸酪氨酸的激活基序（ITAM）来调节细胞内信号传导，包括FLT3，AKT/MTOR和STAT5途径。放松管制的SYK信号传导在过敏和自身免疫性疾病的发病机理以及血液恶性肿瘤中起着核心作用。lanraplenib（lanra）是当前与吉尔特替尼（Gilteritib）（一种FLT3抑制剂）相结合评估的下一代SYK抑制剂，在复发或难治性（R/R）FLT3-Muthated-Muthated急性肌Myeloid骨髓性白血病（AML）（NCT0502877551）中。鉴于其在细胞内信号传导和与受体酪氨酸激酶（RTKS）相互作用中的关键作用，我们假设Lanraplenib可以与JAK抑制剂Ruxolitinib协同作用。为了解决这一假设，我们在混合物（Prism）平台中同时使用了广泛的研究所的分析相对抑制进行了高吞吐药物组合筛选，该平台可以在45个不同的谱系中快速筛选930细胞管线面板中的数千种化合物。
在少年皮肌炎中用Janus激酶抑制剂治疗：文献综述
背景/目标：Janus激酶（JAK）抑制剂已越来越多地用于治疗少年皮肌炎（JDM）。本综述旨在全面分析有关JAK抑制剂在JDM患者中使用的先前研究。方法：我们对MEDLINE和SCOPUS数据库进行了彻底的综述，涵盖了从成立到2023年9月1日，以识别涉及JAK抑制剂治疗的JDM患者的文章。结果：我们的文献搜索产生了26篇文章，其中包括195例接受JAK抑制剂的JDM患者。患者的中位年龄为4.9（1-17）岁（f/m：1.2）。最常用的JAK抑制剂是Tofacitinib（57.4％），在用Tofacitinib治疗的患者中，有89.7％的人改善了。ruxolitinib的改善率是第二次最常用的JAK抑制剂（27.2％），为69.2％。对于Baricitib（15.4％），改善率为92.7％。 使用JAK抑制剂最普遍的指示是耐药/复发性皮肤受累（34.7％），其次是抗性/复发性肌肉受累（28.6％）。 72.1％的患者报告了不良事件；最常见的副作用是感染的增加（尤其是上呼吸道感染）。 结论：我们的发现表明，JAK抑制剂可能是一个很好的治疗选择，尤其是在具有可接受安全性的难治性JDM病例的管理中。 然而，进一步的对照研究对于确定在JDM治疗中最佳使用JAK抑制剂的较高证据至关重要。对于Baricitib（15.4％），改善率为92.7％。使用JAK抑制剂最普遍的指示是耐药/复发性皮肤受累（34.7％），其次是抗性/复发性肌肉受累（28.6％）。不良事件；最常见的副作用是感染的增加（尤其是上呼吸道感染）。结论：我们的发现表明，JAK抑制剂可能是一个很好的治疗选择，尤其是在具有可接受安全性的难治性JDM病例的管理中。然而，进一步的对照研究对于确定在JDM治疗中最佳使用JAK抑制剂的较高证据至关重要。
MOMELOTINIB（JAK1/JAK2/ACVR1抑制剂）
Janus激酶（JAK）2抑制剂现在是原发性和继发性髓纤维（MF）治疗性武术的一部分。MF持续缩短生存和生活质量差的患者。同种异体干细胞移植（ASCT）目前是MF中唯一的治疗方式，具有治愈疾病或延长生存的可能性。相比之下，当前的MF药物治疗目标是生活质量，并且不会改变疾病的自然史。在骨髓增生性肿瘤中发现JAK2和其他JAK-STAT激活突变（即CALR和MPL），包括MF在内骨髓增殖。这种非特殊活动导致对宪法症状和脾脏巨大的临床有利影响，因此，食品和药物管理局（FDA）对三种小分子jak抑制剂的批准：ruxolitinib，fedratinib和parcritinib。第四个JAK抑制剂Momelotinib有望很快获得FDA批准，并已被证明可以在减轻MF中输血依赖性贫血方面提供额外的好处。Momelotinib对贫血的有益作用归因于激活素A受体，1型（ACVR1）的抑制作用，最近的信息表明parcritinib具有相似的作用。ACRV1介导SMAD2/3信号传导，这有助于肝素产生和铁限制性红细胞生成。ACRV1介导SMAD2/3信号传导，这有助于肝素产生和铁限制性红细胞生成。靶向ACRV1会在与无效的红细胞生成相关的其他髓样肿瘤中提高治疗前景，例如带有环SIDEROBLASTS或SF3B1突变的骨髓增生性综合征，尤其是那些具有JAK2突变和血栓形成的共表达的肌细胞或SF3B1突变。
抽象Zilurgisertib有效抑制ALK2信号通路...
引言：贫血在骨髓纤维化（MF）的患者中很常见，并且与红细胞输血的需求和临床预后不良有关。Janus激酶（JAK）抑制剂（如鲁唑替尼）被广泛用于治疗MF的症状并改善生活质量，但也广泛地是骨髓抑制。可以阻止JAK信号传导同时避免贫血的新治疗性干预措施，通过减少导致停用和/或次优剂量的不良副作用来使MF患者受益。最近的研究表明，抑制激活素A受体1（ACVR1）/激活素受体样激酶2（ALK2）是肝素转录调节上游的骨形态发生蛋白（BMP）受体，可以降低MF患者的血清HEPCIDIN水平，并改善MF的肝素水平。1,2降低肝素的水平，是调节铁稳态的关键激素，并恢复红细胞生成会使通过JAK抑制剂治疗的MF患者有益。 当前，批准或正在研究的几种ALK2抑制作用，包括Momelotinib（JAK1/JAK2和ALK2抑制剂）和Pacritinib（JAK2，Interleukin-1受体相关激酶1 [IRAK1]和ALK2抑制剂）。 Momelotinib和Pacritinib研究的最新临床数据表明，ALK2抑制可改善MF患者的贫血。 因此，我们寻求一种有效，有选择性的ALK2抑制剂，并且可以滴定。 在这里，我们讨论了Zilurgisertib，这是一种ALK2特异性抑制剂，可以滴定以满足患者需求。1,2降低肝素的水平，是调节铁稳态的关键激素，并恢复红细胞生成会使通过JAK抑制剂治疗的MF患者有益。当前，批准或正在研究的几种ALK2抑制作用，包括Momelotinib（JAK1/JAK2和ALK2抑制剂）和Pacritinib（JAK2，Interleukin-1受体相关激酶1 [IRAK1]和ALK2抑制剂）。Momelotinib和Pacritinib研究的最新临床数据表明，ALK2抑制可改善MF患者的贫血。因此，我们寻求一种有效，有选择性的ALK2抑制剂，并且可以滴定。在这里，我们讨论了Zilurgisertib，这是一种ALK2特异性抑制剂，可以滴定以满足患者需求。
小儿急性淋巴细胞白血病的新疗法
缓解诱导疗法（Daunorubicin）。complete缓解率（CR）率接近98％的诱导策略。巩固疗法通常由长春蛋白和胃硫嘌呤（抗药性患者）或环磷酰胺，细胞蛋白滨和胃嘌呤（高风险患者）组成。甲氨蝶呤是在临时主要主持期间给出的，要么是高剂量（5 g/m 2），还有长春新碱和胃硫嘌呤，或作为升级的中间剂量的甲氨蝶呤（100-300 mg/m 2），然后是天par素酶（甲氧酸酯酶甲基苯甲烷酸酯）。临时维护之后是延迟的强化阶段，使用类似的药物与治疗的缓解诱导和合并阶段相似。治疗的维持阶段持续了将近2年（b-all）或3年（T-ALL），由每日胃胃甲氨蝶呤组成，每周甲氨蝶呤，通常与每3个月（B-ALL）或每月（T-All）vincristine Infosions和5天的固醇脉冲有关。通过使用ABL1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的费城染色体患者（BCR-ABL1易位），在小儿B-ALL中的靶向治疗首先是在患者中开发的[10]。将TKI（伊马替尼）添加到强化化学疗法中，导致与接受造血干细胞移植（HSCT）的患者相似的结果[11]。此外，靶向疗法干扰了JAK-STAT途径，例如我们的JAK抑制剂ruxolitinib，最近在类似pH的小儿患者中测试了所有（AALL1521，NCT02723994）[12]。值得注意的例子如下回顾。这些有针对性的治疗试验的最初成功为目前在小儿全部使用和测试的其他新型疗法铺平了道路。
接受骨髓纤维化治疗的患者
二项式反应/无反应终点可能无法完全表征骨髓纤维化治疗的贫血相关益处。在这些对来自第 2 和第 3 阶段试验的骨髓纤维化患者随时间输血负担的新分析中，momelotinib 与未使用和使用过 JAK 抑制剂的人群的平均红细胞输血负担减少有关。在所有试验中，≥ 77% 接受 momelotinib 治疗的患者与基线相比保持或经历了输血强度的改善，这突出表明 momelotinib 为大多数骨髓纤维化患者提供了持续的贫血益处。目的：贫血是骨髓纤维化的主要特征，通常通过红细胞 (RBC) 输血进行治疗，这可能导致负面预后、生活质量和医疗保健相关的经济影响。 Janus 激酶 (JAK) 1/JAK2/激活素 A 受体 1 型抑制剂 momelotinib 获批用于治疗骨髓纤维化和贫血患者，其依据是临床试验中贫血、脾脏和症状获益的证据，这些获益以二项式反应/无反应终点表示。在本事后描述性分析中，进一步描述了 momelotinib 对未使用和使用过 JAK 抑制剂的患者中 RBC 输血负担随时间的影响。方法：在基线和 24 周治疗期间收集所有输血的 RBC 单位，最初在单组 2 期研究中作为概念验证分析，然后在 3 期 SIMPLIFY-1、SIMPLIFY-2 和 MOMENTUM 研究中分别与对照药物（芦可替尼、最佳可用疗法 [BAT] 和达那唑）进行比较。结果：在第 2 阶段研究中，平均输血需求变化为 -1.5 单位/28 天，85% 的患者 (35/41) 实现了输血量数字减少。在 SIMPLIFY-1、SIMPLIFY-2 和 MOMENTUM 中，平均输血需求下降
MOMELOTINIB（JAK1/JAK2/ACVR1抑制剂）
Janus激酶（JAK）2抑制剂现在是原发性和继发性髓纤维（MF）治疗性武术的一部分。MF持续缩短生存和生活质量差的患者。同种异体干细胞移植（ASCT）目前是MF中唯一的治疗方式，具有治愈疾病或延长生存的可能性。相比之下，当前的MF药物治疗目标是生活质量，并且不会改变疾病的自然史。在骨髓增生性肿瘤中发现JAK2和其他JAK-STAT激活突变（即CALR和MPL），包括MF在内骨髓增殖。这种非特殊活动导致对宪法症状和脾脏巨大的临床有利影响，因此，食品和药物管理局（FDA）对三种小分子jak抑制剂的批准：ruxolitinib，fedratinib和parcritinib。第四个JAK抑制剂Momelotinib有望很快获得FDA批准，并已被证明可以在减轻MF中输血依赖性贫血方面提供额外的好处。Momelotinib对贫血的有益作用归因于激活素A受体，1型（ACVR1）的抑制作用，最近的信息表明parcritinib具有相似的作用。ACRV1介导SMAD2/3信号传导，这有助于肝素产生和铁限制性红细胞生成。ACRV1介导SMAD2/3信号传导，这有助于肝素产生和铁限制性红细胞生成。靶向ACRV1会在与无效的红细胞生成相关的其他髓样肿瘤中提高治疗前景，例如带有环SIDEROBLASTS或SF3B1突变的骨髓增生性综合征，尤其是那些具有JAK2突变和血栓形成的共表达的肌细胞或SF3B1突变。
住友制药美国公司在
复发/难治性急性白血病 马萨诸塞州马尔伯勒，2024 年 12 月 9 日 -- 住友制药美国公司 (SMPA) 今天在第 66 届美国血液学会 (ASH) 年会和博览会上展示了支持进一步开发 nuvisertib 和 enzomenib 的新临床数据，nuvisertib 是一种正在研究用于治疗复发/难治性骨髓纤维化 (MF) 的在研小分子，enzomenib 是一种正在研究用于治疗复发/难治性急性白血病的在研口服小分子。正在进行的 nuvisertib 单药治疗 (N=74) 复发/难治性 MF 患者 1/2 期研究的初步数据显示，nuvisertib 耐受性良好，没有剂量限制性毒性 (DLT)。可评估患者的初步数据显示，临床活性包括脾脏体积缩小（SVR25 为 22.2%）、症状减轻（TSS50 为 44.4%）、骨髓纤维化（47.8% 的患者）和血红蛋白（25% 的患者）和血小板计数（27.6% 的患者）改善。呈现的其他数据显示，nuvisertib 治疗可随着时间的推移导致显着的细胞因子调节（例如 EN-RAGE、IL-18、MIP-1β 和脂联素），与脾脏和症状反应相关。这项全球研究已扩大到评估 nuvisertib 与首个获批的 Janus 相关激酶 (JAK) 抑制剂芦可替尼的添加，以及与最近获批用于治疗贫血 MF 患者的 JAK 抑制剂 momelotinib 的联合使用，以评估安全性和潜在临床活性。北卡罗来纳大学的 Joshua Zeidner 博士还在会议上介绍了 enzomenib 1/2 期研究的初步临床和转化数据。安全性人群包括 84 名急性白血病患者，其中大多数（94%，79/84）患有急性髓系白血病 (AML)。研究人群多种多样，其中 47.6% 为非白种人（40/84），并且接受过大量治疗，平均接受过 3 种治疗方案。
● Nuvisertib (TP-3654) 是一种口服高选择性 PIM1 激酶抑制剂，
马萨诸塞州马尔伯勒，2024 年 11 月 6 日 — 住友制药美国公司 (SMPA) 今天宣布，将在 2024 年 12 月 7 日至 10 日于加利福尼亚州圣地亚哥举行的第 66 届美国血液学会 (ASH) 年会暨博览会上发表三篇演讲。演讲将包括支持 nuvisertib 的新临床数据，nuvisertib 是一种正在研究用于治疗复发/难治性骨髓纤维化 (MF) 的试验性小分子，以及 enzomenib，一种正在研究用于治疗复发/难治性急性白血病的试验性口服小分子。正在进行的 nuvisertib 1/2 期研究的结果继续支持 nuvisertib 单药治疗耐受性良好，没有剂量限制性毒性 (DLT) 并且早期临床活动前景光明。目前，这项全球研究正在扩大，以评估 nuvisertib 与 JAK 抑制剂芦可替尼（首个获批的 JAK 抑制剂）和 momelotinib（最近获批用于治疗贫血症 MF 患者的 JAK 抑制剂）的联合使用，以评估安全性和临床活性。此外，来自 enzomenib 1/2 期研究的新临床数据显示，在广泛治疗剂量范围内的患者中，该疗法均表现出有希望的临床活性，并且安全性数据令人鼓舞，因为 enzomenib 耐受性良好，未观察到 DLT 或因与 enzomenib 相关的不良事件而停药的案例。SMPA 肿瘤科首席医疗官 Jatin Shah 医学博士表示：“对于复发性 AML 或骨髓纤维化患者，迫切需要新的有效治疗方案，以显著改善这些癌症相关的不良预后。这些数据让我们备受鼓舞，我们将继续快速推进复发/难治性 MF 和急性白血病的开发项目。” “我们期待在 12 月即将召开的会议上分享最新结果，这进一步支持 nuvisertib 和 enzomenib 的开发，并将继续致力于推进我们产品线中的新发展。”
Litfulo（ritlecitinib）
B. 对于延续请求：支持积极临床反应的图表说明或医疗记录文件，包括脱发严重程度工具 (SALT) 评分。 处方专家 此药必须由皮肤科医生开具或咨询皮肤科医生。 初始批准标准 当满足以下所有标准时，可授予 6 个月的授权用于治疗成人和 12 岁及以上的青少年患者严重斑秃： 1. 患者诊断为严重斑秃（包括全秃和普秃），定义为头皮毛发脱落超过 50%（例如，脱发严重程度工具 [SALT] 评分为 50 或更高）。 2. 患者目前斑秃发作持续 6 个月以上，无自发再生。 3. 当前脱发持续时间少于 10 年。 4. 已排除其他形式的脱发（例如雄激素性脱发、拔毛癖、休止期脱发、化疗引起的脱发、头癣）。 5. 患者对皮质类固醇（例如，根据严重程度和年龄，使用病灶内、口服和/或外用）的反应不足。 6. 患者之前未接受过其他 JAK 抑制剂（例如，巴瑞替尼、芦可替尼、托法替尼）治疗，且反应不足（即，治疗至少 12 周后未出现明显的终末毛发生长）。 7. 患者不会将所要求的药物与其他 Janus 激酶 (JAK) 抑制剂、生物免疫调节剂、环孢菌素或其他强效免疫抑制剂联合使用。 继续治疗 1. 初始继续治疗请求