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压力生物学_健康与疾病中的复杂性和多种多样性
诱导降解系统的抽象蛋白质敲低是研究活细胞感兴趣的蛋白质的强大工具。在这里，我们采用了生长素诱导的DEGRON（AID）方法来详细介绍Kaposi与肉瘤相关的疱疹病毒（KSHV）潜伏期相关的核抗原（LANA）在潜伏期维持和可诱导的病毒裂解基因表达中的功能。我们将LANA n末端的微型诱导型脱哥伦斯标签融合了KSHV细菌人造染色体16重组，ISLK细胞被编码女仆的重组KSHV稳定地感染了ISLK细胞。与5-苯基 - 吲哚-3-乙酸孵育，自然生长素的衍生物在1.5小时内迅速降解LANA。与我们的假设相反，单独的LANA耗竭并不能触发裂解重新激活，而是降低了诱导型裂解基因表达时，当我们与ORF50蛋白表达和丁酸钠的组合刺激重新激活时。在没有LANA的情况下，总体裂解基因诱导的降低似乎与KSHV基因组的迅速丧失有关。溶酶体抑制剂氯喹的迅速损失被阻断病毒基因组DNA。此外，siRNA介导的细胞先天免疫蛋白，环状AMP-GMP合酶（CGAS）和干扰素基因（Sting）的模拟器（Sting）以及其他自噬相关基因的模拟器挽救了LANA DEPTETION上病毒基因组DNA的降解。。这些结果表明，LANA会积极防止病毒基因组DNA通过CGAS插入信号轴传感，从而增加了对LANA在潜在基因组维持中的作用的新见解。
2024; 15（3）：699-713。 doi：10.7150/jca.90371使用PARP抑制剂Olaparib与X
目的：骨肉瘤来自对辐射不敏感的骨形成间充质细胞。这项研究旨在使用PARP抑制剂Olaparib与X射线或碳离子（C-ION）（C-ION）一起研究骨肉瘤细胞（U2OS和K7M2）的放射敏化。方法：使用CCK-8和克隆形成测定法评估了Olaparib对辐照后骨肉瘤细胞增殖的影响。细胞，Olaparib对细胞周期的影响，并在48H后通过流式细胞仪分析凋亡。免疫荧光用于染色核，γ -H2AX，53BP1和RAD51蛋白，在荧光显微镜下观察到γ -H2AX，53BP1和RAD51灶的数量。评估了Olaparib与辐射对骨肉瘤细胞中双链DNA断裂的影响。结果：在相同的辐射剂量下，Olaparib降低了辐照骨肉瘤细胞的增殖和落形成能力（P <0.05）。Olaparib单一疗法诱导骨肉瘤细胞中的最小凋亡作用和G 2 /m相阻滞，并且单独辐照诱导中度细胞凋亡和G 2 /M期。然而，辐射与olaparib结合显着增加了凋亡细胞的百分比和骨肉瘤细胞中的G2/m期停滞（p <0.05）。免疫荧光实验表明，与辐射组相比，合并组的γ -H2AX和53BP1灶的形成显着增加（P <0.05）。辐照组中RAD51灶的表达水平高于对照组中的RAD51焦点（p <0.05）。但是，合并组中RAD51灶的数量显着减少（p <0.05）。结论：PARP抑制剂Olaparib与辐照（X射线或C-ION）结合增强了骨肉瘤细胞系的放射敏度（U2OS和K7M2）。我们的发现为Olaparib在克服骨肉瘤中耐药性中的临床应用提供了潜在的理论基础。
靶向横纹肌肉瘤细胞的核苷的快速脂质体制剂
横纹肌肉瘤（RMS）是最常见的小儿软组织肉瘤。高危患者迫切需要更有效和毒性较小的疗法。肽引导的靶向药物输送可以增加封装药物的治疗指数并改善患者的福祉。要将此策略应用于RMS，我们在筛选肽与RMS细胞表面结合的肽中鉴定了肽F3。f3与核仁素结合，核酸素蛋白在RMS细胞的表面上，与健康组织相比，在RMS患者活检中，在mRNA水平上大量表达。，我们开发了F3装饰的pegypated Lipo躯体的快速微流体配方和化学治疗药物长春新碱的远程负载。的大小，表面电荷，药物负荷以及靶向脂质体的保留。增强的细胞结合和摄取。重要的是，对于RMS细胞系，带有长文克里斯丁蛋白的F3官能化脂质体的细胞毒性比非靶向脂质体高出11倍。这些结果策略表明，F3官能化的脂质体有望将有针对性的药物输送到RMS，并在体内进行进一步的保证。
在径向神经胶质生物学和脑发育中了解葡萄糖代谢
肿瘤微环境是一个相互作用并争夺资源的基质，癌和免疫细胞的动态网络。我们以前已经将Vanin1途径鉴定为肉瘤发育的肿瘤抑制因子，通过维生素B5和辅酶A的再生。使用缺乏VNN1表达的侵略性肉瘤细胞系，我们表明pantthine是维生素B5前体的施用，可减弱免疫成分的肿瘤生长，但不是裸鼠。panthine增强了抗肿瘤免疫力，包括髓样细胞和树突状细胞的极化，以增强IFNγ驱动的抗原呈递途径，并改善了具有潜在抗肿瘤活性的超级代谢效应CD8 + T细胞的发展。在治疗的后期阶段，泛氨酸的作用受到免疫细胞衰竭的发展受到限制。尽管如此，其活性与敏感肿瘤中的抗PD1治疗相当。在人类中，VNN1表达与软组织肉瘤中的生存率改善和免疫细胞相关，但在骨肉瘤中无关。pantthine可能是抗肿瘤免疫发展的潜在治疗免疫辅助。
亚克隆体细胞拷贝数变异在复发性骨肉瘤中出现并占主导地位 Michael D. Kinnaman 1,2 , Simone Zaccaria 3,4 , Alvin Makohon-
摘要 ◥ 人们在骨肉瘤中进行了多项大规模基因组分析，以确定肿瘤发生、治疗反应和疾病复发的基因组驱动因素。肿瘤内空间和时间的异质性也可能在促进肿瘤生长和治疗耐药性方面发挥作用。我们对 8 名复发或难治性骨肉瘤患者的 37 个肿瘤样本进行了纵向全基因组测序。每位患者至少有一个来自原发部位和转移或复发部位的样本。除一名患者外，所有患者均发现了亚克隆拷贝数变异。在 5 名患者中，来自原发性肿瘤的亚克隆出现并在随后的复发中占主导地位。在 7 名具有多个克隆的患者中，6 名患者的治疗耐药性克隆中 MYC 增益/扩增富集。在耐药拷贝数克隆中还观察到了其他潜在驱动基因（如 CCNE1 、 RAD21 、 VEGFA 和 IGF1R ）的扩增。染色体重复时间分析显示，复杂的基因组重排通常发生在诊断之前，支持宏观进化的进化模型，其中大量基因组畸变在短时间内获得，然后进行克隆选择，而不是持续进化。复发性肿瘤的突变特征分析表明，同源修复缺陷 (HRD) 相关的 SBS3 在每个
肺泡软组织肉瘤治疗进展
肺泡性软组织肉瘤是一种罕见的肿瘤，其组织发生机制不明，属于新定义的极罕见肉瘤类别。该肿瘤的特征是特定的染色体易位，der (17) t(X; 17)(p11.2;q25)，导致 ASPSCR1 – TFE3 基因融合。肺泡性软组织肉瘤的自然病程表现为惰性行为，在青少年和青年人的四肢、躯干和头颈部的深层软组织中进展缓慢。据报道，在就诊时远处转移的检出率很高，最常见的转移部位按频率降序排列为肺、骨和脑。完全手术切除仍然是标准治疗策略，而放射治疗适用于手术切缘不足或肿瘤无法切除的患者。尽管肺泡软组织肉瘤对传统的以阿霉素为基础的化疗具有耐药性，但使用酪氨酸激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂的单一疗法或联合疗法具有抗肿瘤活性，并成为新的治疗策略。本文概述了目前对这种极为罕见的肉瘤的认识以及根据肺泡软组织肉瘤的临床分期进行治疗的最新进展。
大分子拥挤在生物打印的人横纹肌肉瘤模型中调整了细胞外基质沉积
MMC对RH30和RD球体的影响。 a如果在Rh30 -arms-（左）（左）和RD -erms-（右）球体上染色（FN; Green）和胶原I（大肠杆菌；红色），则在不存在MMC处理的情况下冷冻切片（DAPI，cell核，蓝色），比例尺=50μm。 B胶原蛋白I的平均荧光强度（MFI）和球体冷冻切片中的纤连蛋白表达。 c离开。 在所有测试条件下播种在ULA板中的球体的相对形图像，以及井底RH30粘附细胞的细节。 比例尺=右200μm。 如果在RH30和RD球体中用MMC处理的纤连蛋白和胶原蛋白I的染色显示RH30球体下方的粘附细胞的存在。 比例尺=50μm。 d无需MMC处理的RH30和RD球体的形状参数（面积，周长，圆度和坚固），n = 12，Student t -test*p <0.05，** p <0.01，**** p <0.0001。 （为了解释该图传奇中对颜色的引用，读者被转介给本文的网络版本。）MMC对RH30和RD球体的影响。a如果在Rh30 -arms-（左）（左）和RD -erms-（右）球体上染色（FN; Green）和胶原I（大肠杆菌；红色），则在不存在MMC处理的情况下冷冻切片（DAPI，cell核，蓝色），比例尺=50μm。 B胶原蛋白I的平均荧光强度（MFI）和球体冷冻切片中的纤连蛋白表达。c离开。在所有测试条件下播种在ULA板中的球体的相对形图像，以及井底RH30粘附细胞的细节。比例尺=右200μm。如果在RH30和RD球体中用MMC处理的纤连蛋白和胶原蛋白I的染色显示RH30球体下方的粘附细胞的存在。比例尺=50μm。 d无需MMC处理的RH30和RD球体的形状参数（面积，周长，圆度和坚固），n = 12，Student t -test*p <0.05，** p <0.01，**** p <0.0001。（为了解释该图传奇中对颜色的引用，读者被转介给本文的网络版本。）
纳米药物靶向骨肉瘤髓系细胞增强免疫治疗的潜在靶点及应用
靶向免疫疗法已成为癌症治疗的一种变革性方法，它能增强对肿瘤细胞的特异性，并最大限度地减少对健康组织的损害。肿瘤免疫系统的靶向治疗已在临床上得到应用，在早期和晚期恶性肿瘤中均表现出显著的抗肿瘤活性，从而提高了长期生存率。肿瘤免疫系统最常见和最重要的靶向疗法是通过使用检查点抑制剂抗体和嵌合抗原受体 T 细胞治疗来执行的。然而，当使用免疫治疗药物或联合治疗骨肉瘤等实体肿瘤时，由于疗效有限或诱导严重的细胞毒性而出现挑战。利用纳米颗粒药物输送系统靶向肿瘤相关巨噬细胞和骨髓来源的抑制细胞是一种有前途且有吸引力的免疫治疗方法。因为这些骨髓细胞在肿瘤微环境中往往发挥免疫抑制作用，促进肿瘤进展、转移和产生耐药性，而髓系细胞又具有吞噬纳米粒子和微粒的倾向，是合理的治疗靶点。因此，我们从纳米粒子促进免疫原性细胞死亡、调节肿瘤相关巨噬细胞各细胞亚群比例、与髓系细胞受体配体相互作用、激活免疫刺激信号通路、改变髓系细胞表观遗传学、调节免疫刺激强度等角度，探讨了纳米药物靶向髓系细胞增强骨肉瘤免疫治疗的机制及相关治疗策略如何与免疫治疗相适应，并探索了基于纳米药物的免疫治疗的临床应用。
横纹肌肉瘤的诊断和治疗
已经观察到。这是由于诊断方法的发展使得能够正确诊断疾病并且改善了多学科治疗的机会，包括现代放射治疗 (RT) 技术。建立包括儿科治疗方案在内的统一标准程序治疗成人患者，与其他方案治疗相比，5 年生存率从 36% 增加到 54% [4]。尽管如此，原发性 RMS 肿瘤解剖定位的多样性、治疗转移性疾病的方法有限以及目前缺乏靶向治疗，导致该组患者的预后不佳。回想起来，患有远处转移的 RMS 患者的中位总生存期 (OS) 为 7 至 22 个月 [5–7]。无论在局部期还是播散期，用于治疗RMS的细胞毒药物的直接毒性（例如心脏毒性）和其他不良反应（例如中性粒细胞减少症）仍然对最佳治疗方案的选择造成很大的限制[8]。
工程纳米材料增强了治疗骨肉瘤的药物输送策略
骨肉瘤（OS）是青少年最常见的恶性骨肿瘤，OS的临床治疗主要包括手术，放疗和化学疗法。但是，化学疗法药物的副作用是临床医生不能忽略的问题。纳米医学和药物输送技术在现代医学中起着重要作用。纳米医学的发展已迎来了肿瘤治疗的新转折点。随着纳米颗粒的出现和发育，纳米颗粒能量表面的设计可以具有不同的靶向效应。不仅如此，纳米颗粒在药物输送方面具有独特的优势。纳米颗粒递送药物不仅可以减少化学疗法药物的毒性副作用，而且由于肿瘤细胞的渗透性保留率（EPR）的增强，纳米颗粒在肿瘤微环境中的生存更长，并且可以持续释放肿瘤细胞。临床前研究证实了纳米颗粒可以有效地延迟肿瘤的生长并提高OS患者的存活率。在本手稿中，我们介绍了具有不同功能在OS处理中的纳米颗粒的作用，并期待将来对OS中改进的纳米颗粒进行治疗。