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b“帕金森氏病（PD）是一种常见的神经性疾病病理生理学，在整个中枢神经系统中表现出丧失的质量nigra神经元和-synclein的积累，在整个中枢神经系统中的积累。到目前为止，几种遗传和环境因素是迄今为止已知的，但由于在10％的遗传因素中发现了概述的遗传因素，并且在环境因素之间可能存在摩擦，并且在环境因素之间存在相互作用，并且在环境因素之间存在相互作用，并且在环境因素之间存在相互作用，并且具有遗传因素的相互作用。在PD的发展中，诸如脑部损伤之类的重要作用在PD患者中越来越多地观察到了PD患者。它在PD中的原因和影响尤为重要，因为微生物组是一个很容易受到各种干预措施（例如饮食和益生菌补充剂）的影响的因素，为可能的治疗提供了新的靶标。”
b“帕金森氏病（PD）是一种常见的神经退行性疾病，从病理生理上表现出来，其遗传性Nigra神经元丧失和 - 在整个中枢神经系统中的积累。到目前为止，几个遗传和环境因素尚不清楚，但是由于证实该疾病的遗传形式可以在约10％的患者，环境因素以及遗传因素与潜在的分子机制之间的相互作用中发现，这可能在PD发展中起重要作用。已知的因素，例如复发性创伤性脑损伤，而肠道和口腔菌群也越来越多地观察到PD患者的不平衡。PD中的微生物营养不良是否在该疾病之前，还是由于肠道轴的水平上的神经元通信的结果，仍有待解决。此外，由于微生物组是一个很容易受到各种干预措施（例如饮食和益生菌补充剂）的影响，因此微生物营养不良及其在PD中的因素和作用的全面表征尤其重要，为可能的治疗提供了新的靶标。
神经退行性疾病的基因疗法
神经退行性疾病（NDD）是指以脑和脊髓中神经元进行性丧失为特征的一组慢性疾病。由于技术局限性，我们对NDD的最初理解最初限于异常蛋白质聚集的病理表现，例如阿尔茨海默氏病（AD）中的β蛋白，亨廷顿蛋白（HTT），亨廷顿氏病（HTT）蛋白在帕克森氏病中α-synuclein in parkinson's Disean和Neurophent中的huntington蛋白（HTT）蛋白。但是，针对蛋白质水平异常的治疗方法在临床试验中一直面临挫折。到20世纪末，测序技术的革命进步构成了一种新颖的观点来解释NDD进展和基因突变的机制，这被认为是表型变化的驱动因素。此后，对基因水平的NDD进行了几项研究。随着测序方法向第三代技术的进展，许多与NDD相关的突变和单核苷酸多态性（SNP）位点被逐渐鉴定。然而，基因突变不能解释100％的NDD病例和零星病例，即使对于亨廷顿氏病（HD），通常被认为是常染色体显性疾病。因此，近年来，研究重点已从直接基因表达扩展到表达的调节，其中包括转录组学，蛋白质组学和表观基因组学的领域。基因疗法的概念是1972年提出的（Friedmann and Roblin，1972），它是指通过分子均值的基因序列的有针对性变化。从狭义的意义上讲，基因编辑主要是通过诱导基于DNA双链的特定DNA双链（DSB）来实现的，以替换基于Donor的基因序列，以替代Donor refer。 CRISPR/CAS9系统，快速进步的遗传领域具有显着的治疗
小鼠 c-突触核蛋白启动子介导的基因表达和...
视神经病变是一组由各种损伤引起的视神经 (ON) 疾病，包括青光眼、炎症、缺血、创伤和遗传缺陷，其特征是视网膜神经节细胞 (RGC) 死亡和视神经节细胞变性。越来越多的参与 RGC 内在信号传导的基因被发现是有希望的神经修复靶点，如果我们能够实现 RGC 特异性基因靶向，这些基因有可能通过基因疗法直接调节。为了应对这一挑战，我们首先使用腺相关病毒 (AAV) 介导的基因转移在雄性和雌性小鼠眼中进行低通量体内筛选，并确定了小鼠 c -突触核蛋白 (mSncg) 启动子，该启动子特异性且有效地维持小鼠 RGC 中的转基因表达，并且也适用于人类 RGC。我们进一步证明，将 AAV-mSncg 启动子与成簇的规律间隔的短回文重复序列 (CRISPR)/Cas9 基因编辑相结合的基因疗法可以敲除 RGC 中的促退行性基因，并为视神经病变提供有效的神经保护。
大脑网络和帕金森氏病的能量失衡
帕金森氏病（PD）涉及大脑能量稳态的破坏。这包括宽大的因素，例如线粒体功能障碍，糖酵解受损和其他代谢障碍，例如五肽磷酸盐途径和嘌呤代谢的破坏。皮质枢纽是高度连接的区域，对于协调多个大脑功能所必需的区域，由于其密集的突触活动和远距离连接而需要明显的能量。PD中ATP产生的缺陷会严重损害这些枢纽。 能量不平衡还会影响皮层下区域，包括由于其高代谢需求而导致黑质nigra pars compacta神经元的纹状体中的巨大轴突轴。 这种ATP下降可能会导致α-突触核蛋白的积累，自噬 - 溶酶体系统损伤，神经元网络分解和加速神经变性。 我们提出了一个“ ATP供应 - 需求不匹配模型”，以帮助解释PD的发病机理。 该模型强调ATP缺陷如何驱动病理蛋白质聚集，自噬受损以及关键脑网络的变性，从而有助于运动和非运动症状。PD中ATP产生的缺陷会严重损害这些枢纽。能量不平衡还会影响皮层下区域，包括由于其高代谢需求而导致黑质nigra pars compacta神经元的纹状体中的巨大轴突轴。这种ATP下降可能会导致α-突触核蛋白的积累，自噬 - 溶酶体系统损伤，神经元网络分解和加速神经变性。我们提出了一个“ ATP供应 - 需求不匹配模型”，以帮助解释PD的发病机理。该模型强调ATP缺陷如何驱动病理蛋白质聚集，自噬受损以及关键脑网络的变性，从而有助于运动和非运动症状。
神经标志物发现的质谱 - HAL
摘要：神经退行性疾病是无法治愈的，异质性和依赖年龄的疾病，挑战现代医学。A deeper understanding of the pathogenesis underlying neu- rodegenerative diseases is necessary to solve the unmet need for new diagnostic biomarkers and disease-modifying therapy and reduce these diseases' burden.特定的，翻译后的模式（PTMS）在神经变性中起着重要作用。Due to its proximity to the brain parenchyma, cerebrospinal fluid (CSF) has long been used as an indirect way to measure changes in the brain.质谱法（MS）分析的神经退行性疾病，重点是PTM，在生物标志物发现的背景下，已经改善并打开了场地，用于分析更复杂的矩阵，例如脑组织和血液。值得注意的是，磷酸化的tau蛋白，截短的α-突触核蛋白，APP和TDP -43，以及许多其他修饰，以MS的广泛特征。巨大的潜力是用于临床应用的特定病理PTM签名。本综述着重于参与神经退行性疾病的PTM模型蛋白质，并突出了基于MS的生物标志物发现中最重要和最新的突破。
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作为神经退行性疾病之一，帕金森氏症的DI SEASE（PD）被定义为进行性运动障碍，在浮躁的运动迟缓，僵硬，震颤和严重的非运动障碍方面[1-3]。PD的孵化时间很长，表现为厌食，便秘，睡眠障碍等。[4]。典型的病理变化包括大脑斑nigra（Sn）和纹状体（SN）中Dopa Minermeg神经元的丧失，以及神经元和轴突中Lewy身体的形成（由VA型蛋白质组成的蛋白质聚集物，由α-核蛋白（α-Synyn）等VA蛋白组成。最新的研究表明，路易体中的α-syn在肠道神经元和内分泌细胞中表达，因此一些学者推测PD病理可能起源于睾丸[6]。此外，当将α-syn注射到啮齿动物的睾丸中时，它可以通过迷走神经扩散到大脑中，而切断迷走神经可以阻止其传输途径，从而降低PD的风险[7]。这些发现与PD更紧密地链接肠道微生物群。同样，肠道微生物群的不平衡，包括肠道微生物群的定性和定量变化，可能与PD的进展密切相关[8]。
Lewy Bodies
阿尔茨海默氏病（AD）和Lewy Bodies（DLB）的痴呆症是神经退行性痴呆的主要来源，影响了全球超过5500万人。与其他形式的痴呆症患者相比，AD和DLB患者的癫痫活性患病率更高。癫痫发作可以在早期阶段伴随AD和DLB，相关的癫痫活性会导致认知症状并加剧认知能力下降。AD和DLB中的异常神经活性可能是由尚未理解的几种机制引起的。过度兴奋性可能是在痴呆发作之前早期检测AD或DLB的生物标志物。在这篇综述中，我们比较了AD和DLB中网络过度兴奋性的对比机制。我们研究了遗传危险因素，Ca 2+失调，谷氨酸，AMPA和NMDA受体，MTOR，病理淀粉样蛋白β，TAU和α-舌核蛋白，小胶质细胞和星形胶质细胞活性的贡献，以及抑制性脑脑脑膜功能受损。通过对引起神经元过度兴奋的分子机制有了更深入的了解，我们可能会发现治疗方法有效缓解症状并减慢AD和DLB的发展。
帕金森病的免疫系统：我们目前所知
帕金森病的神经病理学特征是中脑腹侧多巴胺能神经元的退化、α-突触核蛋白 (α-syn) 聚集体在神经元中的积聚以及慢性神经炎症。在过去的二十年中，体外、离体和体内研究一致表明，小胶质细胞和星形胶质细胞介导的炎症反应参与其中，这些反应可能是由病理性 α-syn 或受影响的神经元和其他细胞类型的信号引起的，并且与神经退化和疾病发展直接相关。除了在中枢神经系统看到的显著免疫改变（包括 T 细胞向脑部的浸润）之外，最近的研究表明，先天和适应性区室的外周免疫特征发生了重要变化，尤其是单核细胞、CD4 + 和 CD8 + T 细胞。本综述旨在整合对帕金森病发病机制背后的免疫相关过程的综合理解，重点关注中枢和外周免疫细胞、神经元-神经胶质细胞串扰以及帕金森病发展过程中的中枢-外周免疫相互作用。我们的分析旨在全面了解帕金森病免疫机制的新知识及其对更好地理解该疾病整体发病机制的影响。
细胞系多组学和药物筛选数据的统计整合
数据集成方法用于获得多个数据集的统一摘要。对于多模态数据，我们提出了一种计算工作流程来联合分析来自细胞系的数据集。该工作流程包括一种用于组学数据的新型概率数据集成方法，称为 POPLS-DA。该工作流程的动机是对突触核蛋白病的研究，其中在受影响的 LUHMES 细胞系和对照中测量转录组学、蛋白质组学和药物筛选数据。目的是突出显示与突触核蛋白病有关的潜在可用药途径和基因。首先，使用 POPLS-DA 优先考虑最能区分病例和对照的基因和蛋白质。对于这些基因，构建了一个集成的相互作用网络，其中药物筛选数据被纳入网络中以突出显示可用药的基因和途径。最后进行功能富集分析以识别保护性药物靶向的突触和溶酶体相关基因和蛋白质簇。我们发现，热休克蛋白 70 家族成员 HSPA5 是经过验证的药物（尤其是 AT1 阻滞剂）最常针对的基因之一。HSPA5 和 AT1 阻滞剂之前已被证实与 α-突触核蛋白病理和帕金森病有关，这显示了我们的发现的相关性。我们的计算工作流程确定了治疗突触核蛋白病的新方向。基于 R 和 markdown 的实现可在线免费获取。
二甲双胍用于帕金森病治疗
摘要：帕金森病 (PD) 是一种严重的神经退行性疾病，影响着 65 岁以上人口的约 2%。其特征是黑质纹状体多巴胺能神经元逐渐丧失，导致患者运动障碍。目前，只有对症治疗，无法抑制疾病进展。在这种情况下，抗糖尿病药物二甲双胍已被研究作为 PD 的潜在疾病改善剂，它是一种低成本且耐受性良好的药物，几十年来已成功用于治疗 2 型糖尿病。尽管二甲双胍的确切作用机制尚未完全阐明，但已知该药物会影响与 PD 病理相关的许多细胞通路。在这篇综述中，我们介绍了文献中支持二甲双胍神经保护作用的证据，即自噬上调、病理性 α -突触核蛋白种类的降解和线粒体功能的调节。本文还讨论了在接受二甲双胍治疗的糖尿病患者中开展的旨在评估长期服用二甲双胍与罹患 PD 风险之间相关性的流行病学研究。最后，我们对实验模型和临床研究中得到的有争议的结果进行了解释，从而为未来重新定位二甲双胍用于 PD 治疗的研究提供了可能的理论基础。