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引用本文：Skolariki A、D'Costa J、Little M、Lord S。PI3K/Akt/mTOR 通路在介导内分泌抵抗中的作用：从概念到临床。Explo
内分泌治疗 (ET) 仍然是早期和晚期乳腺癌的主要全身治疗。在过去的 40 年里，3 类主要 ET 已被证实具有临床益处，并获得美国食品药品管理局 (FDA) 批准用于治疗乳腺癌：选择性雌激素受体调节剂 (SERM；他莫昔芬和托瑞米芬)；选择性雌激素受体降解剂 (SERD；氟维司群)；芳香化酶抑制剂（AI、来曲唑、阿那曲唑和依西美坦）[1,2]。然而，雌激素受体阳性 (ER +) 乳腺癌对 ET 的耐药性很常见，这仍然是一项重大的临床挑战。实验室和临床上已经评估了许多内分泌耐药机制，但迄今为止，仅针对细胞周期依赖性蛋白激酶 4 和 6 (CDK4/6) 和 PI3K/Akt/mTOR 信号传导轴的药物已成功转化为许可药物。在本综述中，我们描述了针对 PI3K/Akt/mTOR 通路的多种药物，这些药物已经并正在临床上用于治疗乳腺癌，但疗效各不相同
激素受体阳性、人类表皮生长因子受体 2 阴性转移性乳腺癌治疗的临床挑战：文献综述
内分泌疗法 (ET) 是治疗激素受体阳性 (HR ? )、人表皮生长因子受体 2 阴性 (HER2 - ) 转移性乳腺癌 (MBC) 不可或缺的一部分。芳香化酶抑制剂 (AI；例如阿那曲唑、来曲唑、依西美坦)、选择性雌激素受体调节剂（例如他莫昔芬）和选择性雌激素受体降解剂氟维群通过靶向 ER 信号传导来抑制肿瘤细胞增殖。然而，ET 的疗效可能受到内在和获得性耐药机制的限制，这促使人们开发针对性药物和联合策略。近年来，HR ? 、HER2 - MBC 的治疗前景迅速发展。AI 历来是绝经后 HR ? 患者的一线治疗HER2 - MBC 已经受到了更有效的 ET 的挑战，例如单独使用氟维司群或与 AI 联合使用，以及细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK)4/6 抑制剂，这些抑制剂已日益成为治疗的新标准
雌激素 α 和孕激素受体在三阴性乳腺癌细胞系中的调节：伏立诺他和吲哚-3-甲醇的体外作用
摘要。背景/目的：三阴性乳腺癌 (TNBC) 是一种乳腺癌亚型，具有高度侵袭性，预后不良，对治疗的反应不同。本研究调查了伏立诺他和吲哚-3-甲醇 (I3C) 在调节 TNBC 中通常不表达的关键受体方面的作用。材料和方法：使用实时 PCR、免疫染色和蛋白质印迹，在四种不同的 TNBC 细胞类型中检查了雌激素受体 α (ER)、孕激素受体 (PR) 和人表皮生长因子受体 2 (HER2) 受体的重新表达。结果：使用伏立诺他和 I3C 在三种亚型中重新表达 ERα。还检测到伏立诺他重新表达 PR。伏立诺他和 I3C 均未导致 HER2 受体重新表达。还注意到生长和对他莫昔芬的敏感性显着下降。结论：本研究结果表明，伏立诺他和 I3C 通过多种途径调节某些 TNBC 亚型中关键受体的重新表达，并且这些影响可受到 TNBC 分子特征的影响。
从已批准药物中鉴定 NUDT5 抑制剂
近来研究揭示了NUDT5在雌激素信号转导和乳腺癌中的重要作用，但相应的靶向治疗研究才刚刚起步。药物重定位策略可以有效减少药物研发所花费的时间和经济资源。为了寻找NUDT5的新型抑制剂，我们研究了之前确定的基于连接图的药物关联模型，找到了18种FDA批准的候选药物。进行了分子对接和分子动力学模拟，发现14种有机药物具有与NUDT5靶标结合的潜力。选择了8种代表性药物进行细胞系活力抑制分析，结果显示其中7种能够抑制MCF7乳腺癌细胞。两种药物诺米芬辛和异康唑的IC 50低于已知的抗雌激素雷洛昔芬和他莫昔芬，值得进一步进行药效学研究以测试其作为NUDT5抑制剂的可行性。
由抗体基于抗体的天然杀伤细胞参与者诱导的抗肿瘤免疫力，武装的抗体疗法
简单的摘要：识别生物靶标是破译抗癌药物作用机理的重要步骤。在这篇综述中，我们选择研究抑制硫氧还蛋白还原酶（TRXR）的关系，这是维持细胞氧化还原平衡的关键酶，以及两组器官测量复合物的细胞毒性效应。第一组本质上是由AU（I）和AU（III）配合物组成的，第二组包括金属蛋白（源自他莫昔芬）的金属纤维（构成金属纤维络合物）。结果表明，这两组在分子水平上与TRXR不同。对于其中许多人明确确定了TRXR抑制对复合物的细胞毒性的贡献，TRXR抑制作用起主要作用的复合物数量似乎很有限。最终，大多数配合物的抗增殖活性似乎源于与多个靶标的相互作用，这是解决MDR肿瘤的有利层面。
线粒体靶向作为有效的抗癌治疗
摘要：线粒体是必不可少的细胞细胞器，控制了对细胞存活和细胞死亡至关重要的多个信号通路。越来越多的证据表明，线粒体代谢和功能在肿瘤发生和癌症的进展中是必不可少的，使线粒体和线粒体的功能是抗癌治疗剂的合理靶标。在这篇综述中，我们总结了线粒体及其功能的选择性靶向对抗癌症的主要策略，包括靶向线粒体代谢，电子传输链和三羧酸周期，线粒体氧化还原信号通路和ROS稳态。我们强调，将抗癌药物递送到线粒体中具有巨大的潜力，这是未来癌症治疗策略的巨大潜力，具有可能克服耐药性的巨大优势。Mitocans被线粒体靶向的维生素E琥珀酸酯和他莫昔芬（Mitotam）典型地靶向，选择性地靶向癌细胞线粒体，并有效地通过干扰线粒体功能来杀死多种类型的癌细胞，目前正在接受Mitotam进行临床试验。
使用笼子乙基雌二醇和诱导的Cre/Lox系统迈向眼睛的光介导的基因疗法
摘要：越来越多地，正在用病毒介导的基因疗法治疗视网膜病理。能够以光特定针对视网膜病理区域的病毒转基因表达，我们确定了视网膜组织的体内光活化基因表达para-digm。基于诱导型Cre/Lox系统，我们发现乙基雌二醇是他莫昔芬的合适替代品，因为乙基雌二醇更适合通过光敏保护化合物（即“笼子”）修饰。在计算机结合研究中支持了突变的人雌二醇受体的乙基甲基二醇作为配体的鉴定，该研究表明笼中乙基雌二醇的结合降低。用依赖性的TDTOMATO报告基因转基因注入双转基因GFAP-CREERT2小鼠的眼睛中，然后用450 nm的光照射。光活化显着增加了视网膜TDTOMATO表达。因此，我们展示了为眼睛开发靶向的，光介导的基因治疗的第一步。
染色体不稳定性和克隆异质性的作用...
抽象目的：染色体不稳定性（CIN）是癌症的标志，其特征是染色体的细胞对细胞变异性，在癌细胞群体中经常观察到，并且与预后不良，转移和治疗耐药性不佳有关。乳腺癌（BC）的特征是不稳定的核型，最近的报道表明CIN可能会影响BC对化疗方案的反应。然而，已经观察到极端CIN与改善结果之间的矛盾关联。Methods: This study aimed to 1) evaluate CIN levels and clonal heterogeneity (CH) in MCF7, ZR-751, MDA-MB468, BT474, and KPL4 BC cells treated with low doses of tamoxifen (TAM), docetaxel (DOC), doxorubicin (DOX), Herceptin (HT), and combined treatments (TAM/DOC,通过使用荧光原位杂交（FISH），TAM/DOX，TAM/HT，HT/DOC和HT/DOX）通过将鱼类的结果与细胞增殖进行比较，检查与治疗的响应相关性。结果：根据三个特征，中间CIN与药物敏感性有关：雌激素受体α（ERα）和HER2状态，癌细胞中的CIN水平以及治疗诱导的CIN。ERα +/HER2-具有中间CIN的细胞对紫杉烷（DOC）和蒽环类动物（DOX）的治疗敏感，而ERα - /HER2-，ERα +/HER2 +，ERα +/HER2 +，ERα-/HER2 +细胞具有中间型的抗性。结论：对BC中CIN和CH的更深入的了解可以帮助优化现有的治疗方案和/或支持改善癌症结局的新策略。关键词乳腺癌；染色体不稳定性；耐药性；鱼;克隆异质性
迟发型瑞博西尼相关严重皮肤病副作用：多形红斑/史蒂文·约翰逊综合征 (SJS) 样反应
我们报告的是一名 46 岁女性的病例，她于 2016 年 11 月被诊断出患有局部晚期激素受体阳性 HER2 阴性炎性乳腺癌，伴有胸膜肿块和突出的腹膜后淋巴结。她开始服用他莫昔芬，但小脑出现了单独的脑损伤。她接受了立体定向放射治疗，并开始服用瑞博西尼和阿那曲唑。在第 8 周期瑞博西尼治疗的第二周，她的乳房和前臂出现皮疹。皮疹蔓延到她的前额、面部、手臂、胸部、背部和下肢。没有明确的粘膜受累，嘴唇上有轻微结痂，但没有溃疡。她的全身状况也很好，在复查时没有任何活动性粘膜病变。根据皮肤科检查，这被认为与多形红斑/SJS 样反应一致。由于时间关联，确定它与 Ribociclib 有关。在停用 Ribociclib 八周后，在没有全身类固醇治疗的情况下，她的皮肤变化有所缓解，但残留色素沉着。
开发药物诱导耐药性肿瘤模型...
摘要 在过去的几十年里，癌症的治疗前景发生了变化。由于先进的癌症生物学、功能成像和下一代测序技术，我们对癌症及其治疗方法的理解得到了极大的提高。癌症治疗的关键挑战之一是如何有效杀死癌细胞，同时保持正常细胞完好无损。随着特定的致癌驱动因素被成功识别，靶向治疗在临床实践中取得了巨大成功。然而，获得性耐药性仍然是靶向癌症治疗持续成功的主要障碍。那些最初对靶向治疗反应良好的患者最终会对治疗产生耐药性。揭示潜在机制将有助于开发克服耐药性的新疗法。为了模拟长期药物治疗后的临床耐药性，我们通过对荷瘤小鼠或癌细胞系持续给药靶向药物建立了一组药物诱导的耐药肿瘤模型，涵盖了一系列一线靶向药物，包括 Sotorasib、Palbociclib、Ibrutinib、Capmatinib、Fulvestrant、Tamoxifen 和 T-DM1。耐药模型来自含有特定致癌驱动因素的敏感模型。经过靶向药物治疗和多次传代，耐药模型表现出稳定的耐药表型。鉴于靶基因突变、旁路激活或肿瘤微环境演变可促进治疗耐药和癌症进展，我们进行了转录本和蛋白质分析以探索分子机制，并评估了在已建立的模型中克服耐药性的潜在治疗策略。总之，药物诱导的耐药肿瘤模型为更好地理解耐药机制和加速开发下一代抗癌药物提供了有希望的机会。