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在体外外推的发育神经毒性：基于生理的药代动力学模型（Niceatm SOT 2024海报）
Perfluorooctanoic acid Benomyl Cloprop Malathion Tembotrione Reserpine Methotrexate Warfarin 6-P ropyl-2-thiouracil Fenamiphos Caffeine Methyl parathion Triamcinolone Tebupirimfos Spiroxamine Tetracycline Carbofuran Azoxystrobin Fipronil Emamectin benzoate Lindane Imidacloprid MGK Perfluorooctanesulfonamide Simvast atin Indoxacarb Endosulfan Diazinon Boscalid P hosmet Tris(1,3-dichloro-2-propyl) phosphate Bisphenol AF Pyraclostrobin Lovastatin 5,5-Diphenylhydantoin Fost hiazate Coumaphos P horate Cytarabine hydrochloride Pirimiphos-methyl Tamoxifen Bisphenol B Chlorpyrifos-methyl Triphenyl phosphate Auramine hydrochloride Bensulide 2,2-Bis(4-hydroxyphenyl)-1,1,1-trichloroethane Flusilazole 17beta-Estradiol M olinate Mifepristone Tri-allate Rotenone三氯糖丁醇丁酰丁氧化物氟替纳乙烯四甲酸乙酸酯氟氧赛tebuconazole甲氧氯甲苯甲苯甲甲基甲基甲基甲基terbufos氯普里氏菌dieldrifos dieldieldrifos dieldieldrifos dieldrifos dieldieldrin七氯离聚蛋白P，p'-ddd bif ensfenrin Esfenrase二乙基苯甲酸苯甲酸烯二酚苄氯糖蛋白tefluthrin Tefluthrin diphenhydramine盐酸盐酸盐盐酸非洲苯二苯甲酸苯二烯mirex mirex mirex bisphenol-a p，p'-ddt o，p'-ddt o，p'-ddt o，p'- ddt o，p'-p'- ddt benz an an an an an an an an an an an an an an an an an an an an an an an an an and and and苯并（b）氟苯二乙基苯甲酸苯甲酸酯
分子肿瘤学检测用于实体肿瘤癌症诊断、预后和治疗决策 - 商业和个人交换医疗政策
目前正在接受乳腺癌辅助激素治疗（如他莫昔芬或芳香化酶抑制剂），且满足以下所有条件： o 激素受体阳性（雌激素受体阳性、孕激素受体阳性或两者）；并且 o HER2 受体阴性；并且 o 患者和治疗医生在检测前已经讨论过检测的潜在结果，并决定使用该结果来指导有关延长辅助激素治疗的决策 对于乳腺癌患者，针对同一肿瘤使用多种预测性 GEP 尚未得到证实，并且由于疗效证据不足，在医学上也没有必要。 注意：这不适用于 BCI 检测，BCI 检测可用于评估延长内分泌治疗在可能已经有 GEP 的乳腺癌中的作用，以确定辅助化疗的作用。由于疗效证据不足，针对乳腺癌适应症（包括导管原位癌 (DCIS)）的 GEP 或除之前已证实的治疗决定以外的治疗决定未经证实且在医学上没有必要。此类检测可能包括但不限于：
无细胞的DNA突变作为乳腺癌的生物标志物...
在补充表A4中详细描述了患者的临床病理学特征。这些患者的随访范围为3年至12年。所有接受他莫昔芬的患者患有稳定的疾病6个月至36个月，除了患有13个月的部分反应的患者。在初次诊断时，没有一个患者有远处转移。最初诊断和远处转移发生之间的中位时间为78个月（范围：29-124个月）。在转移性疾病开始治疗时，中位年龄为57岁（范围：52-72岁），绝经后8例。六名患者，包括一名绝经前患者，接受辅助化疗基于蒽环类药物（n = 2）或基于非Anthacyclineclineclineclinecline（n = 4）疗法。所有患者均具有ER阳性（> 10 fmol/mg的胞质蛋白；中位数50；范围17-412）原发性肿瘤，八个肿瘤是孕酮受体阳性（> 10 fmol/mg胞质蛋白；中位数76；范围23-635）。对HER2的Southern印迹分析可用于5种肿瘤，显示2种HER2扩增[1]。
SERD：靶向蛋白质降解的案例研究
乳腺癌仍然是女性中最常见的癌症，约占全球新病例的 25% 和癌症死亡率的 16%。1 乳腺癌是一种高度异质性的疾病，其特征是不同的免疫组织化学生物标志物、风险因素、临床结果和治疗反应。2 在临床分子亚型中，70-80% 为雌激素受体 α (ERα) 阳性，并且依赖于 ERα 信号传导来促进肿瘤的生长和进展。3 内分泌疗法是早期 ERα 阳性乳腺癌的标准治疗方法，其作用是抑制雌激素生物合成（例如芳香化酶抑制剂，AI）4 或与 ERα 竞争性结合（例如选择性 ER 调节剂，SERM）。5 然而，由于其部分 ERα 激动作用，长期使用先锋 SERM 他莫昔芬（1，图 1）治疗会促进子宫内膜癌和血栓栓塞性疾病。 6 第二代 SERM，包括雷洛昔芬 ( 3 ) 和拉索昔芬 ( 4 )，表现出子宫增生活性降低，但均未证明对晚期疾病有效。 7 此外，疾病复发和耐药性通常发生在多达 30-50% 的患者中，这限制了上述药物的使用，并对晚期转移性乳腺癌的最佳临床管理构成了重大挑战
激素受体阳性乳腺癌和替代治疗策略中CDK4/6抑制剂耐药性的机制
乳腺癌的主要亚型：腔型，也称为激素受体（HR）阳性亚型，HER2阳性亚型和三阴性亚型。在其中，HR-阳性BC是最常见的亚型，占所有BC恶性肿瘤的70％（2）。在临床上，HR阳性BC依靠内分泌治疗作为一线治疗（3）。这些包括在绝经后妇女和芳香酶抑制剂中使用的他莫昔芬，用于绝经后妇女（4）。然而，许多患者会产生抗激素阻滞性，导致遥远的复发（5）。由于细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKS）在癌症中启动细胞周期（6）中起着至关重要的作用（6），因此在过去的二十年中开发了CDKS抑制剂以治疗BC。CDK4/6抑制剂与内分泌阳性BC结合使用，最近已成为一种新的治疗标准（7）（图1）。然而，CDKS抑制剂耐药性的临床证据表明，需要对HR阳性BC患者采用替代方法。在这篇综述中，我们将讨论HR阳性BC中CDK抑制剂耐药性的机理。我们还将讨论克服CDKS抑制剂耐药性以供将来临床应用的替代策略。
数据驱动的乳腺癌化学预防剂识别
1. 引言 每年有超过 150 万女性被诊断患有乳腺癌，超过 50 万女性死于乳腺癌。尽管过去 20 年来乳腺癌死亡率有所下降，但乳腺癌仍然是 20 至 59 岁女性癌症死亡的主要原因 [1, 2]。乳腺癌对生活质量、生产力和生存以及医疗保健成本的不利影响促使人们进行了深入的研究，旨在确定乳腺癌预防方法 [3]。已经开发出有效的化学预防策略，使用选择性雌激素受体调节剂 (SERM)（例如他莫昔芬）和芳香化酶抑制剂 (AI)（包括类固醇抑制剂（例如依西美坦）和非类固醇抑制剂（例如阿那曲唑和来曲唑），以降低侵袭性和非侵袭性乳腺癌的风险 [3, 4]。对 83,399 名乳腺癌高危女性进行分析，这些女性接受了 SERM 进行初级化学预防，结果显示乳腺癌发病率降低了 38% [5]。在乳腺手术后作为辅助治疗给予的 AI 对降低确诊乳腺癌女性的乳腺癌复发率非常有效 [6]。在一项旨在检测侵袭性乳腺癌相对下降 65% 的随机依西美坦研究中，
鉴定托鲁巴姆中作为 AKT1 调节剂对抗乳腺癌的新型生物活性植物化学物质：一种计算机模拟方法
摘要：Solanum torvum L. 是一种常见于印度次大陆的野生药用植物。AKT1 是抗乳腺癌的极佳抗癌靶点，因为抑制 AKT1 会降低细胞侵袭和运动能力，尽管 AKT1 激活可能会促进细胞生长。在本研究中，S. torvum 中的十种生物活性植物化学物质与乳腺癌相关靶蛋白 AKT1 对接，并与已知药物他莫昔芬进行比较。在十种生物活性化合物中，三种植物化学物质，螺甾烷-3,6-二酮、绿原酸和 β-谷甾醇-d-葡萄糖苷，与标准他莫昔芬相比表现出更高的结合能力，对接得分分别为 -17.4、-12.2 和 -11.5 Kcal/mol。这些热门生物活性化合物的结构稳定性和反应性基于前沿分子轨道进行了进一步研究，电子光谱通过密度泛函理论在 B3LYP/6-311 G 水平上揭示了激发态。观察到的电子跃迁为 π→π* 和 → *。根据吸收、分布、代谢、排泄、毒性和生理化学参数评估了热门生物活性化合物的药物相似性特征。这项计算机研究将促进 S. torvum 在常规治疗中的应用，并启动体外模型以开发治疗乳腺癌的新药。
乳腺癌风险因素及预防
乳腺癌一级预防的目标是保护女性免于患上乳腺癌。乳腺癌二级预防的目标是防止乳腺癌复发。一级预防提供了最大的公共卫生潜力和最具成本效益的长期癌症控制计划。乳腺癌预防应纳入综合乳腺癌控制计划，并补充乳腺癌意识和早期检测工作。专家建议，如果通过预防计划获得最大收益，则可避免高达 50% 的乳腺癌。乳腺癌预防有三个组成部分：1) 行为或生活方式的改变（例如饮食、运动、饮酒）；2) 药物干预（例如他莫昔芬）和/或 3) 预防性手术（例如乳房切除术）。尽管某些乳腺癌风险因素无法改变（例如衰老、初潮或绝经年龄、家族史），而其他风险因素（例如未进行母乳喂养）也不一定能够改变所有人，但有可能在个人和政策层面对某些风险因素承担责任，例如肥胖、有害使用酒精和缺乏身体活动，这些因素也可以改善个人的总体健康状况并降低乳腺癌风险。
癌症信号通路：治疗靶点、联合治疗和新进展
摘要：癌症基因和相关信号通路的分子改变可用于为癌症精准医疗提供新疗法。针对相关癌症相关蛋白的小分子抑制剂和单克隆抗体在成功治疗某些血液恶性肿瘤（例如，伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病 (CML)）和实体肿瘤（例如，他莫昔芬治疗 ER 阳性乳腺癌和曲妥珠单抗治疗 HER2 阳性乳腺癌）方面发挥了重要作用。然而，药物毒性等固有限制以及获得新生或获得性耐药机制仍然会导致治疗失败。我们在此提供当前癌症靶向疗法的成功和局限性的最新综述，并强调最近的技术进步如何为理解癌症疗法耐药性的分子复杂性提供了新的水平。我们还提出了三个关于基于分子标记和选定信号通路改变的癌症药物发现的基本问题，并进一步讨论了联合疗法如何成为比单一疗法更受欢迎的癌症治疗方法。最后，我们考虑了可能补充药物输送并显著改善癌症患者的临床反应和结果的新型治疗发展。
神经元中GBA的缺失，而不是小胶质细胞，导致Gaucher小鼠模型中的神经退行性
gaucher病是最普遍的溶酶体储存疾病，是由GBA基因的纯合突变引起的，GBA基因负责编码酶葡萄糖脑培合酶。神经性高刺病与小胶质细胞增多症，星形胶质细胞增多和神经退行性有关。然而，小胶质细胞，星形胶质细胞和神经元在疾病中起着作用仍有待确定。在当前的研究中，我们开发了可诱导的，细胞型特异性的GBA -KO小鼠，以更好地了解GBA缺乏对小胶质细胞和神经元的影响。gba有条件地将仅在小胶质细胞或神经元或整个体内淘汰。这些小鼠模型是使用他莫昔芬诱导的CRE系统开发的，他莫昔芬给药开始于断奶时。小胶质细胞特异性GBA -KO小鼠没有疾病的迹象。然而，神经元特异性的GBA KO导致寿命缩短，体重减轻和共济失调。这些小鼠还具有明显的神经变性，小胶质细胞增多症和星形胶质细胞增多症，伴随着葡萄糖基酰胺和葡萄糖基肾上腺素的积累，概括了类似Gaucher病的症状。这些令人惊讶的发现表明，与神经元特异性的GBA缺乏不同，仅小胶质细胞特异性GBA缺乏并不能诱发疾病。中位生存率为16周的神经元乔ch病小鼠模型可能可用于将来的发病机理研究和疗法评估。