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肿瘤类器官用于研究胃食管癌：入门指南
胃食管癌是癌症死亡的主要原因。尽管我们开始识别特定的可靶向基因突变和途径，但我们采用基于分子的治疗方法的尝试进展缓慢且无效。显然，我们不应再将所有胃食管癌视为同质性疾病，而这正是我们使用非特异性化疗时所做的。然而，我们目前无法监测成功的基因/途径靶向，也无法了解肿瘤如何/何时产生耐药性，也无法预测哪些患者将获得最大益处。为了改善结果，我们必须精确地详细描述这些肿瘤的异质性，然后个性化癌症治疗，并开发新途径来研究和预测个体患者的治疗效果。为此，患者衍生的类器官（其中来自个体患者的肿瘤细胞在培养皿中生长）是一种新的多功能系统，可及时扩展、详细分子表征和基因操作，并有望实现对治疗反应的预测性评估。在这篇综述中，我们将探索类器官生成的发展和基本技术，并讨论这项激动人心的技术在研究致癌基础科学和预测/指导临床癌症患者护理中的当前和未来潜在应用。
利用 NAMPT 的其他作用进行癌症治疗
肿瘤细胞对 NAD + 的需求增加。因此，许多癌症表现出对 NAD + 产生途径的依赖性增加。这种依赖性可以通过药物靶向 NAMPT（NAD + 挽救途径中的限速酶）进行治疗。尽管在癌症模型中使用 NAMPT 抑制剂的临床前数据很有希望，但早期的 NAMPT 抑制剂在几项早期临床试验中显示出有限的疗效，因此需要确定药物组合等策略来增强其疗效。虽然 NAMPT 抑制剂对癌细胞能量代谢障碍的影响已有详细描述，但最近的见解发现了许多其他可靶向的细胞过程，这些过程受到 NAMPT 抑制的影响。这些包括 sirtuin 功能、DNA 修复机制、氧化还原稳态、分子信号传导、细胞干性和免疫过程。本综述重点介绍了最近关于 NAMPT 抑制剂对恶性细胞非代谢功能的影响的研究结果，重点介绍了如何在临床上利用这些信息。将 NAMPT 抑制剂与其他针对 NAD + 依赖性过程的疗法相结合，或选择具有特定弱点并可与 NAMPT 抑制剂共同靶向的肿瘤，可能为利用该酶的多种功能获得更大治疗效益提供机会。
波形蛋白促进化疗后存活的三阴性乳腺癌细胞的侵袭性
摘要：在了解三阴性乳腺癌 (TNBC) 的化疗耐药性方面，已经积累了大量数据。然而，在联合和序贯治疗中存活的癌细胞的变化仍然鲜为人知。为了模拟临床新辅助治疗，我们首先用表柔比星和环磷酰胺治疗 MDA-MB-231 和 SUM159-PT TNBC 细胞系 2 天，然后用紫杉醇再治疗 2 天。恢复 4 天后，在细胞和分子水平上对治疗中存活的持久细胞进行了表征。持久细胞在体外和斑马鱼模型中表现出生长增加和侵袭性更强。持久细胞富含波形蛋白高亚群，使用 siRNA 方法敲低波形蛋白降低了持久细胞的侵袭性和球体形成能力以及 Akt 磷酸化，表明波形蛋白参与了化疗治疗引起的 TNBC 侵袭性增强。有趣的是，原生细胞中异位的波形蛋白过表达增加了细胞侵袭和球体形成以及 Akt 磷酸化。此外，仅波形蛋白过表达使原生细胞对药物产生耐药性，而波形蛋白敲低使它们对药物更敏感。总之，我们的数据表明，波形蛋白可以被视为 TNBC 耐药性和复发状态中新的可靶向参与者。
IJMS-25-08568（1）.pdf
摘要：神经内分泌肿瘤（NENS）是一组具有共同表型的恶性肿瘤，但预后有所不同，对当前治疗的反应有所不同。基于它们的形态特征和增殖速率，可以将NEN分为两个主要组，具有不同的临床行为和对治疗的反应：（i）良好的分化神经内分泌肿瘤（网络）或类癌（较低的增殖率），以及（ii）较差的小细胞或大细胞神经（II）（ii）（II） 速度）。对于某些NEN（例如胰腺肿瘤，高级肿瘤以及患有DNA损伤修复缺陷的肿瘤），化学疗法是主要的治疗方法。在不同的化学疗法剂中，顺铂和卡铂与依托泊苷结合使用，与网络相比，在治疗NEC方面表现出最大的功效。顺铂和卡铂的细胞毒性作用主要是由于它们与DNA的结合，这会干扰正常的DNA转录和/或复制。与此相一致的是，NEC通常在DNA修复中涉及的途径中具有突变（例如RB，MDM2，BRCA和PTEN），对基于铂的化学疗法具有很高的反应。识别影响NENS引发和进展的分子途径的突变对于预测对铂化学疗法的反应至关重要。本综述旨在强调可靶向的突变，这些突变可以作为对NENS基于铂的化学疗法的治疗反应的预测指标。
髓样肉瘤：多或少是一种独特的实体
摘要 髓系肉瘤 (MS) 是髓系肿瘤中的一个独特实体，被定义为发生在骨髓以外解剖部位的髓系原始细胞肿瘤块，在大多数情况下与急性髓系白血病 (AML) 同时发生，很少不涉及骨髓。MS 也可能代表慢性骨髓增生性肿瘤 (MPN) 和骨髓增生异常综合征 (MDS) 的原始阶段。然而，正如 2022 年世界卫生组织 (WHO) 和国际共识 (ICC) 分类所强调的那样，AML 的临床和分子异质性间接将 MS 定义为一组异质性和变形性疾病，而不是同质的单一实体。诊断具有挑战性，主要依赖于组织病理学、免疫组织化学和成像。应对 MS 组织进行分子和细胞遗传学分析，特别是在个别病例中，以完善诊断，从而确定预后并指导治疗决策。如果可行，应采用用于诱导 AML 缓解的全身疗法，即使是单独的 MS。巩固疗法的作用和类型尚未得到一致认可，应考虑全身疗法、放射疗法或异基因造血干细胞移植 (allo-HSCT)。在本综述中，我们讨论了有关 MS 的最新信息，重点关注诊断、分子学发现和治疗方法，同时考虑了最近批准的 AML 药物的可靶向突变。
HER2低、超低乳腺癌病理精准诊断及新进展：叙述性综述
近日，抗体药物偶联物曲妥珠单抗（T-DXd）的关键性III期临床试验DESTINY-Breast06在2024年6月2日的ASCO会议上首次展示了详细数据，结果显示，在既往一线内分泌治疗进展的激素受体（HR）阳性/HER2低及HER2超低人群中，T-DXd使无进展生存期（PFS）获得了统计学和临床上显著改善。这项全球性、随机、开放标签的 III 期临床试验旨在比较 T-DXd（5.4 mg/kg，每三周一次）与研究者选择的化疗方案[医生选择的治疗 (TPC)：卡培他滨、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇] 在表达 HR 阳性/HER2 低 [IHC 1+ 或 IHC 2+/原位杂交 (ISH)−] 或 HER2 超低 (0< IHC <1+) 的晚期或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。DESTINY-Breast04 研究纳入了 HER2 低人群，使其成为一种新的可靶向的治疗亚型。DESTINY-Breast06 研究的纳入标准现在进一步扩大了 HER2 表达的范围，包括 HER2 超低患者，定义为 HER2 IHC 0 且膜染色，即 IHC >0 且 <1+。因此本研究对HER2表达概念的进一步细化有望为HER2超低组带来更精准的治疗方案，扩大T-DXd的受益人群。至于HER2超低在乳腺癌中最为重要的
精度肿瘤学：2023年在评论中
精确肿瘤学的范围继续随着药物的发展而扩展，具有新的作用机理，可以在更广泛的生物标志物选择的患者人群中对更广泛的靶标进行治疗干预。凭借我们对基于特定突变的临床意义的理解的进步以及共同发生的突变之间的上位关系，以及免疫环境在治疗选择中起作用的作用，将单个基因与单个治疗匹配的长期范围是快速发展的。这篇评论是评论系列（1）的精确度上的第二部分，它使用Oncokb在2023年为精确肿瘤学的进步提供了镜头。根据Oncokb，截至2023年11月，FDA批准了十二种治疗方法，用于独特的生物标志物选择的指示，并在过去一年的国家综合癌症网络（NCCN）指南中列出了六种生物标志物和适应症特定的治疗方法。此外，具有两种精度肿瘤疗法的令人信服的临床证据导致其纳入Oncokb中的3级研究剂（表1）。在这里，我们讨论了越来越多的可靶向分子改变以及蛋白质组学和免疫学生物标志物，它们越来越多地指导患者与新型药物的匹配，包括抗体 - 药物结合物（ADC）（ADC）和蛋白质分解 - 靶向靶向嵌合（Protac）（Protac）/蛋白质DENERINE对众多范围的群体促进群体和群体的群体群体的群体群体群体的群体。
针对基因组完整性功能障碍阻碍非小细胞肺癌循环肿瘤细胞衍生外植体的转移能力
DNA 损伤和基因组不稳定性是非小细胞肺癌 (NSCLC) 病因和进展的因素。然而，它们的治疗开发令人失望。CTC 衍生外植体 (CDX) 为 CTC 转移能力的机制研究提供了系统，并可能为生物驱动疗法提供理论基础。从 NSCLC CTC 建立了四种 CDX 模型和 3 种 CDX 衍生细胞系，并重现了患者肿瘤组织学和对铂类化疗的反应。CDX (GR-CDXL1、GR-CDXL2、GR-CDXL3、GR-CDXL4) 与患者肿瘤活检和/或单个 CTC 显示出相当大的突变景观相似性。关键 DNA 损伤反应 (DDR) 和基因组完整性相关基因的躯干改变在各个模型中普遍存在，并被评估为体外、卵内和体内的治疗靶点。 GR-CDXL1 表现出与双等位基因 BRCA2 突变和 FANCA 缺失相关的同源重组缺陷、有丝分裂后未修复的 DNA 损伤以及对奥拉帕尼的敏感性（尽管对化疗有抵抗力）。GR-CDXL4 中的 SLFN11 过表达导致对奥拉帕尼的敏感性，并且与患者肿瘤活检中的神经内分泌标志物表达一致，表明 SLFN11 在 NSCLC 组织学转化为小细胞肺癌 (SCLC) 方面具有预测价值。着丝粒聚集促进了 GR-CDXL3 细胞中可靶向的染色体不稳定性。这些 CDX 揭示了 DDR 和基因组完整性相关缺陷是 CTC 转移潜能的核心机制，并为其在转移性 NSCLC 中的治疗靶向提供了理论依据。
KRAB-dCas9 + DNMT3 和 Ezh2-dCas9 + 可遗传基因沉默的决定因素
精准表观基因组编辑作为一种在不改变遗传信息的情况下调节基因表达的方法，已引起广泛关注。然而，一个主要的限制因素是基因表达变化往往是暂时的，不像自然界中经常发生的终生表观遗传变化。在这里，我们系统地探究了基于 CRISPR / dCas9 的表观基因组编辑器 (Epi-dCas9) 设计持久表观遗传沉默的能力。我们阐明了有助于表观遗传重编程差异稳定性的顺式调控特征，例如活跃转录组蛋白标记 H3K36me3 和 H3K27ac 分别与对短期抑制的抵抗力和对长期沉默的抵抗力密切相关。H3K27ac 与 DNA 甲基化的增加呈负相关。有趣的是，仅当使用 KRAB-dCas9 和可靶向 DNA 甲基转移酶 (DNMT3A-dCas9 + DNMT3L) 组合时才观察到对 H3K27ac 的依赖，而当用可靶向 H3K27 组蛋白甲基转移酶 Ezh2 替换 KRAB 时则未观察到。此外，可编程 Ezh2 / DNMT3A + L 处理显示出增强的局部 DNA 甲基化工程，并且对不同的染色质状态不敏感。我们的结果强调了局部染色质特征对于可编程沉默的遗传性的重要性以及对基于 KRAB 和 Ezh2 的表观遗传编辑平台的差异响应。本研究获得的信息为理解上下文线索以更可预测地设计持久沉默提供了基本见解。
KRAB-dCas9 + DNMT3 和 Ezh2-dCas9 + DNMT3 命中并逃逸表观基因组编辑的可遗传基因沉默决定因素
精准表观基因组编辑作为一种在不改变遗传信息的情况下调节基因表达的方法，已引起广泛关注。然而，一个主要的限制因素是基因表达变化往往是暂时的，不像自然界中经常发生的终生表观遗传变化。在这里，我们系统地探究了基于 CRISPR / dCas9 的表观基因组编辑器 (Epi-dCas9) 设计持久表观遗传沉默的能力。我们阐明了有助于表观遗传重编程差异稳定性的顺式调控特征，例如活跃转录组蛋白标记 H3K36me3 和 H3K27ac 分别与对短期抑制的抵抗力和对长期沉默的抵抗力密切相关。H3K27ac 与 DNA 甲基化的增加呈负相关。有趣的是，仅当使用 KRAB-dCas9 和可靶向 DNA 甲基转移酶 (DNMT3A-dCas9 + DNMT3L) 组合时才观察到对 H3K27ac 的依赖，而当用可靶向 H3K27 组蛋白甲基转移酶 Ezh2 替换 KRAB 时则未观察到。此外，可编程 Ezh2 / DNMT3A + L 处理显示出增强的局部 DNA 甲基化工程，并且对不同的染色质状态不敏感。我们的结果强调了局部染色质特征对于可编程沉默的遗传性的重要性以及对基于 KRAB 和 Ezh2 的表观遗传编辑平台的差异响应。本研究获得的信息为理解上下文线索以更可预测地设计持久沉默提供了基本见解。