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解锁心肌再生的心肌细胞更新潜力
信号换能器和转录3（STAT3）的激活因子在癌症的进展中的关键作用被认可，在癌症的进展中，它经常被上调或组成性地过度活化，有助于肿瘤细胞的增殖，生存和迁移，以及血管生成，以及血管生成以及抗肿瘤免疫的血管生成和抑制。鉴于癌症中STAT3活性失调的无处不在，长期以来，它一直被认为是抗癌疗法发展的极具吸引力的靶标。 然而，靶向STAT3的努力已被证明是特别具有挑战性的，这可能是由于转录因子缺乏目标酶活性，并且在历史上被认为是“不可能的”。 针对STAT3的小分子抑制剂受到选择性和效力不足的限制。 最近，已经开发出选择性靶向STAT3蛋白降解的治疗方法，提供了不依赖于上游途径或直接竞争抑制STAT3蛋白的新型策略。 在这里，我们回顾了这些新兴方法，包括靶向嵌合体（Protac）剂的STAT3蛋白水解以及化学稳定的反义分子的临床前和临床研究，例如临床剂AZD9150。 这些治疗策略可能会牢固地降低致癌STAT3的细胞活性，并克服较不选择小分子的历史局限性。鉴于癌症中STAT3活性失调的无处不在，长期以来，它一直被认为是抗癌疗法发展的极具吸引力的靶标。靶向STAT3的努力已被证明是特别具有挑战性的，这可能是由于转录因子缺乏目标酶活性，并且在历史上被认为是“不可能的”。针对STAT3的小分子抑制剂受到选择性和效力不足的限制。最近，已经开发出选择性靶向STAT3蛋白降解的治疗方法，提供了不依赖于上游途径或直接竞争抑制STAT3蛋白的新型策略。在这里，我们回顾了这些新兴方法，包括靶向嵌合体（Protac）剂的STAT3蛋白水解以及化学稳定的反义分子的临床前和临床研究，例如临床剂AZD9150。这些治疗策略可能会牢固地降低致癌STAT3的细胞活性，并克服较不选择小分子的历史局限性。
通过蛋白水解靶向嵌合体来靶向 STAT3（...
信号转导和转录激活因子 3 (STAT3) 因其在癌症进展中的关键作用而受到认可，在癌症中它经常被上调或组成性过度激活，从而促进肿瘤细胞增殖、存活和迁移，以及血管生成和抗肿瘤免疫抑制。鉴于 STAT3 活性失调在癌症中普遍存在，它长期以来一直被认为是开发抗癌疗法的极具吸引力的靶点。然而，针对 STAT3 的努力已被证明特别具有挑战性，这可能是因为转录因子缺乏可靶向的酶活性，并且历来被认为是“不可药用”的。针对 STAT3 的小分子抑制剂因选择性和效力不足而受到限制。最近，已经开发出选择性靶向 STAT3 蛋白进行降解的治疗方法，提供了不依赖于抑制上游通路或直接竞争性抑制 STAT3 蛋白的新策略。本文回顾了这些新兴方法，包括开发针对 STAT3 蛋白水解的嵌合体 (PROTAC) 药物，以及化学稳定反义分子（如临床药物 AZD9150）的临床前和临床研究。这些治疗策略可能会有效降低致癌 STAT3 的细胞活性，并克服选择性较低的小分子的历史局限性。
肺癌 Taguchi优化方法和铜泡沫 基于SCADA系统的智能能源管理在真正的微电网中用于智能建筑应用 激光照射对定向能量沉积中铝粉流的影响 化学科学 超电压碳化物碳化物设备的性能，需求和限制
发现由小分子抑制剂靶向的非小细胞肺癌（NSCLC）的致癌驱动突变和免疫疗法的发展已彻底改变了NSCLC治疗。今天，所有有资格接受治疗的晚期NSCLC的患者而不是非选择性化学疗法（以及较早，疾病较少的疾病的数量增加）都需要快速，全面地筛选生物标志物，以进行一线患者选择靶向治疗，化学疗法或免疫治疗（有或没有化学疗法）。为了避免不必要的重新生双皮单击，一线治疗前的生物标志物筛查还应包括从二线开始可起作的标记； PD-L1表达测试在开始治疗之前也是必须的。人口差异存在于致癌驱动器突变的频率中：EGFR突变在亚洲比欧洲更频繁，而相反的KRAS突变是正确的。除了经过批准的一线疗法外，还在临床试验中研究了许多新兴疗法。生物标志物测试的指南因国家的数量而有所不同，并且需要大量的分子筛选策略预期增加。为了满足诊断需求，已经实施了用于单驱动器突变的快速筛选技术。改进基于DNA和RNA的下一代测序
使用API Mellifera中的集成基因编辑系统扩展CRISPR靶向位点
简单摘要：一种多功能基因操纵工具CRISPR/CAS9已被利用用于蜜蜂的靶向基因组工程。但是，到目前为止，仅证明已证明NGG识别的SPCAS9可以操纵A. Mellifera中的基因组，从而将可编辑的范围限制为NGG-包括基因座。在当前的研究中，为了评估使用CPF1，SPCAS9和SACAS9时的潜在扩展，我们通过生物信息学方法预测了整个Honeybee基因组中靶向位点的分布和数量。生物信息学分析的结果表明，A。Mellifera中可访问的目标位点的数量可以通过集成的CRISPR系统大大增加。此外，我们测量了这些新的CRISPR酶在Mellifera中的裂解活性，发现SACAS9和CPF1都可以诱导Mellifera中的基因组交替，尽管CPF1的诱变速率相对较低，而Sacas9的不稳定编辑速率相对较低。据我们所知，我们的研究提供了第一个证据，即SACAS9和CPF1可以有效地介导基因组序列突变，从而扩大了Mellifera中的可靶向光谱。 综合CRISPR系统可能会促进梅利弗拉（A. Mellifera）以及其他昆虫的应用研究。据我们所知，我们的研究提供了第一个证据，即SACAS9和CPF1可以有效地介导基因组序列突变，从而扩大了Mellifera中的可靶向光谱。综合CRISPR系统可能会促进梅利弗拉（A. Mellifera）以及其他昆虫的应用研究。
最初发表于：Amweg, Austeja；Tusup, Marina；Cheng, Phil；Picardi, Ernesto；Dummer, Reinhard；Levesque, Mitchell P；French, Lars E；Guenova
摘要 RNA 编辑是指在转录后和核糖体翻译之前发生的非瞬时 RNA 修饰。RNA 编辑在癌细胞中比在未转化细胞中更广泛，并且与各种癌症组织的肿瘤形成有关。然而，RNA 编辑也可以产生新抗原，使肿瘤细胞暴露于宿主的免疫监视。目前，黑色素瘤中的全局 RNA 编辑及其与临床结果的相关性仍未得到很好的表征。本研究比较了黑色素瘤患者（无转移生存期短或长）、免疫和靶向治疗后复发或未复发的患者以及携带 BRAF 或 NRAS 突变的肿瘤）的肿瘤细胞系中的 RNA 编辑和基因表达。总体而言，我们的结果表明 NTRK 基因表达可以作为对 BRAF 和 MEK 抑制的抗性的标志，并为作为潜在生物标志物的候选基因提供了一些见解。此外，这项研究还发现，Alu 区域和非重复区域中腺苷到肌苷的编辑有所增加，包括靶向治疗期间复发肿瘤样本中 MOK 和 DZIP3 基因的过度编辑以及 NRAS 突变黑色素瘤细胞中 ZBTB11 基因的过度编辑。因此，RNA 编辑可能是一种有前途的工具，可用于识别预测标记、肿瘤新抗原和可靶向通路，从而有助于预防免疫或靶向治疗期间的复发。
靶向治疗在转移性胰腺腺癌中的新作用
摘要：胰腺导管腺癌 (PDAC) 的侵袭性生物学特性及其对许多全身疗法的敏感性有限，对转移性 PDAC 患者的管理提出了重大挑战。在过去十年中，联合细胞毒性化疗方案的加入改善了患者的预后。尽管取得了这些进展，但不可避免地会出现对细胞毒性化疗的耐药性，因此迫切需要有效的治疗方法。研究的主要重点是确定 PDAC 患者的分子定义亚群，这些亚群可能受益于与其分子特征相匹配的靶向疗法。最近的成功包括证明维持性 PARP 抑制对携带有害 BRCA1、BRCA2 和 PALB2 变异的 PDAC 肿瘤有效。此外，尽管长期以来人们认为 KRAS 的治疗靶向是不可行的，但有关 KRAS G12C 抑制剂疗效的新数据增加了人们对下一代 KRAS 靶向 PDAC 疗法的乐观态度。同时，KRAS 野生型 PDAC 包含 PDAC 的独特分子亚群，其中富含可靶向的基因变异，例如致癌 BRAF 变异、错配修复缺陷以及 FGFR2 、 ALK 、 NTRK 、 ROS1 、 NRG1 和 RET 重排。随着更多分子靶向疗法的开发，精准医疗有可能彻底改变转移性 PDAC 患者的治疗。
靶向盘状结构域受体 DDR1 和 DDR2 可克服黑色素瘤中基质介导的肿瘤细胞适应和对 BRAF 靶向治疗的耐受性
BRAF V 600 突变的晚期黑色素瘤对 BRAF/MEK 抑制剂治疗的耐药性仍然是限制患者获益的主要障碍。包括细胞外基质 (ECM) 在内的微环境成分可以支持肿瘤细胞适应和对靶向治疗的耐受性；然而，其潜在机制仍然知之甚少。在这里，我们研究了黑色素瘤中对 BRAF V 600 通路抑制反应的基质介导药物耐药性 (MMDR) 过程。我们证明成纤维细胞衍生的 ECM 的物理和结构线索消除了对 BRAF/MEK 抑制的抗增殖反应。MMDR 由药物诱导的磷酸化 DDR 1 和 DDR 2（两种酪氨酸激酶胶原受体）的线性聚集介导。DDR 1 和 DDR 2 的消耗和药理学靶向可克服 ECM 介导的对 BRAF 靶向治疗的耐药性。在异种移植中，用伊马替尼靶向 DDR 可增强 BRAF 抑制剂的疗效，抵消药物诱导的胶原重塑，并延缓肿瘤复发。从机制上讲，DDR 依赖性 MMDR 促进了可靶向的促生存 NIK/IKK a /NF- j B 2 通路。这些发现揭示了富含胶原蛋白的基质和 DDR 在肿瘤细胞适应和抵抗中的新作用。它们还为环境介导的耐药性提供了重要见解，并为在黑色素瘤中联合靶向 DDR 信号传导和靶向治疗提供了临床前理论依据。
食管癌的靶向治疗
导致Barrett的食道（BE），这是由下食管的柱状柱化生组成的公认的前体病变。仍然是EAC发展（11-13）的最强烈的已知危险因素。据信，巴雷特的化生症在发展为腺癌之前经过低至高级发育不良的发展（14-16）。ESCC的主要危险因素是吸烟，饮酒，热饮料饮酒和营养不良。不幸的是，食管癌所有阶段的总体5年生存率仍低于20％。尽管多模式治疗方案取得了重大进展，但由于对化学疗法的耐药性高，总体预后仍然很差（17,18）。此外，大多数食管癌在诊断时已经无法切除（19）。尽管食管癌最初对全身疗法的反应很好，但大多数患者最终死于疾病（20）。因此，需要新的治疗选择。随着食管癌的新生物标志物的鉴定（21），有针对性的疗法正在获得兴趣（22）。 在食管癌中，已经鉴定出了几种潜在的靶向途径（23）。 这些靶标包括人类表皮生长因子受体2（HER2，NEU，ERBB2）（23），表皮生长因子受体（EGFR，HER1，ERBB1）（24）（24），血管随着食管癌的新生物标志物的鉴定（21），有针对性的疗法正在获得兴趣（22）。在食管癌中，已经鉴定出了几种潜在的靶向途径（23）。 这些靶标包括人类表皮生长因子受体2（HER2，NEU，ERBB2）（23），表皮生长因子受体（EGFR，HER1，ERBB1）（24）（24），血管在食管癌中，已经鉴定出了几种潜在的靶向途径（23）。这些靶标包括人类表皮生长因子受体2（HER2，NEU，ERBB2）（23），表皮生长因子受体（EGFR，HER1，ERBB1）（24）（24），血管
犬口腔黑色素瘤综述
摘要口腔黑色素瘤 (OM) 是人类和犬类口腔中一种高度侵袭性的肿瘤。本文我们回顾了这两种疾病在表型上的相似性，以此为基础，认为犬类 OM 是相应人类疾病的良好模型。由于缺乏有关人类和犬类 OM 之间分子遗传相似性程度的信息，因此“犬类模型”的实用性可能受到了阻碍。目前对人类肿瘤发生和转移进展背后的体细胞改变的了解相对有限，这主要是由于该疾病在人类中罕见，因此缺乏进行大规模分子分析的机会。已完成的人类和犬类 OM 之间的分子遗传比较表明，犬类 OM 和人类 OM 子集的体细胞突变谱之间存在一些重叠。然而，需要进一步的比较研究，特别是针对大量人类 OM，以提供实质性证据，证明犬类 OM 与至少一部分人类 OM 具有共同的肿瘤发生机制。未来对人类和犬类中耳炎的分子遗传学研究应探究原发性肿瘤如何产生转移性基因表达特征，以及转移部位特有的遗传和表观遗传变异。此类研究可能识别出转移性疾病特有的遗传变异和途径，这些变异和途径可能成为新药的靶点。
MYC 抑制剂在多发性骨髓瘤中的应用
摘要 20 世纪 70 年代末，人们发现了 MYC 在癌症中的重要性，当时人们发现了导致粒细胞白血病的禽逆转录病毒的序列。从那时起，40 多年的不懈研究强调了这种蛋白质在恶性转化（尤其是血液系统疾病）中的重要性。事实上，原癌基因（如 MYC ）的较高表达、基因重排及其与癌症发展之间的关系最早是在伯基特淋巴瘤、慢性粒细胞白血病和小鼠浆细胞瘤中建立的。多发性骨髓瘤 (MM) 是一种与 MYC 失调密切相关的浆细胞恶性肿瘤，这表明针对它的治疗策略将有利于治疗这种疾病。然而，由于 MYC 的独特性质，针对 MYC 过去是（现在仍然）具有挑战性：缺乏明确的三维结构、核定位和缺乏可靶向的酶口袋。然而，尽管存在这些困难，许多研究已经表明直接或间接抑制 MYC 具有潜在的治疗效果。事实上，在 MM 的背景下，已经测试了不同的分子。在这篇评论中，我们总结了不同化合物的现状，包括它们的临床试验结果，并建议继续努力识别、重新利用、重新设计或改进候选药物，将它们与标准治疗疗法相结合，以克服耐药性并更好地管理骨髓瘤治疗。