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基于结构发现首个针对人类 PIF1 解旋酶活性的抑制剂
1 Edelris, Bioparc, Bioserra 1 Building, 69008 Lyon, France 2 大学格勒诺布尔阿尔卑斯国家科学研究院，DCM，38000 格勒诺布尔，法国 3 谢菲尔德大学医学与人口健康学院临床医学部，Beech Hill Rd.，谢菲尔德 S10 2RX，英国 4 慕尼黑路德维希马克西米利安大学 (LMU) 和德国癌症联盟 (DKTK) 皮肤病学和过敏学系，慕尼黑合作伙伴中心，Frauenlobstrasse 9-11，D-80337 慕尼黑，德国 5 杜伊斯堡-埃森大学西德癌症中心医学院皮肤病学系皮肤癌科，Hufelandstraße 55，D-45147 埃森，德国 6 Diamond Light Source Ltd.，哈威尔科学与创新园区，哈威尔研究综合体，哈威尔校区，迪德科特，英国 7 约克大学化学系约克结构生物学实验室，约克 YO10 5DD，英国 8 药品卡迪夫大学探索研究所，主楼，公园广场，卡迪夫 CF10 3AT，英国
dgcr2靶向用于将药物和成像试剂递送到人β细胞的成像试剂
digeorge综合征临界区域基因2（DGCR2）蛋白已被认为是胰腺中的β细胞特异性蛋白，但到目前为止，缺乏适用于靶向药物或分子成像的可用高亲和力粘合剂。杂物分子属于一类小亲和力蛋白，具有出色的分子成像特性。在这里，我们进一步验证了胰腺和干细胞（SC）衍生的β细胞中DGCR2的存在，然后描述靶向人DGCR2的几种候选候选物的产生和选择。使用内部开发的定向进化方法，生成了新的DGCR2结合分子并评估了热稳定性和亲和力。杂物分子变体进一步开发为将成像试剂传递到β细胞的靶向剂。Affibody分子Z DGCR2：AM106显示纳摩尔亲和力，合适的稳定性和生物分布，对胰岛的毒性可忽略不计，将其作为用于进一步开发的合适铅候选者，作为用于特定药物递送和对Beta细胞成像的特定递送的工具。
通过靶向TNFα
这项研究研究了通过硅方法中的铜铜铜菌作为卵巢癌治疗的候选生物活性化合物的潜力。专注于卵巢癌进展涉及的关键机制，我们评估了这些化合物充当凋亡激动剂和TNFα竞争性抑制剂的能力。采用一系列计算技术，我们评估了药物相似性，毒性，膜渗透性和生物活性。此外，我们使用与Pyrx 8.0集成的Autodock Vina进行了分子对接，并用CABS-FLEX 2.0进行了分子动力学模拟。我们的结果表明，脱氢核对TNFα表现出强大的结合亲和力，并参与了凋亡信号通路。值得注意的是，脱氢核酸二酮与TNFα活跃位点之间的显着相互作用强调了其作为抗ofarian癌症剂的潜力。这些发现为进一步发展脱氢核心作为卵巢癌治疗中有前途的治疗候选者提供了强大的基础。
双特异性抗体靶向脂质纳米粒子 Angelo ...
摘要脂质纳米颗粒 (LNP) 是临床上最先进的非病毒基因传递系统。虽然在增强传递方面取得了进展，但细胞特异性靶向仍然是一个挑战。靶向部分（例如抗体）可以化学结合到 LNP 上，但是，这种方法很复杂，并且在扩大规模方面面临挑战。在这里，我们开发了一种生成抗体结合 LNP 的方法，该方法利用双特异性抗体 (bsAb) 作为靶向桥。作为 bsAb 的对接位点，我们生成了具有短表位的 LNP，该表位源自血凝素抗原 (HA)，嵌入颗粒的 PEG 成分 (LNP HA )。我们生成了 bsAb，其中一个域结合 HA，另一个域结合不同的细胞表面蛋白，包括 PD-L1、CD4、CD5 和 SunTag。bsAb 和 LNP 的非化学结合大大提高了表达同源靶标的细胞的转染效率和特异性。 LNP/bsAb 介导体内转染 PD-L1 表达癌细胞的几率增加 4 倍，体外转染静止原代人 T 细胞的几率增加 26 倍。此外，我们还创建了一种通用 bsAb，可识别 HA 和抗大鼠 IgG2，使 LNP 能够与现成的抗体（如 CD4、CD8、CD20、CD45 和 CD3）结合。通过利用分子对接和 bsAb 技术，这些研究展示了一种简单有效的策略来生成抗体偶联的 LNP，从而实现精确高效的 mRNA 递送。
2025; 15(4): 1238-1254. doi: 10.7150/thno.102531 研究论文 一种新型 ROR1 靶向抗体-PROTAC 偶联物促进 BRD4 降解，用于固体 t
原理：蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 是一种双功能化合物，因其在靶向蛋白质降解 (TPD) 中的作用而受到广泛研究。降解已验证或不可成药的靶标的能力使 PROTAC 在癌症治疗中具有显着的效力。然而，PROTAC 的临床应用受到其体内效力差和药代动力学特性不利的限制。方法：在本研究中，通过将 BRD4 降解 PROTAC 与 ROR1（受体酪氨酸激酶样孤儿受体 1）抗体结合，开发了一种新型降解剂-抗体偶联物 (DAC)。评估了 ROR1 DAC 的体外亲和力、内化功效、降解和细胞毒活性。在小鼠模型中评估了 ROR1 DAC 的药代动力学、抗肿瘤活性和急性毒性。通过RNA测序（RNA-seq）和免疫组织化学方法分析ROR1 DAC与抗鼠程序性细胞死亡蛋白1（αmPD1）mAb联合治疗的疗效。
![[11C]模量005 - 一种新颖的宠物示踪剂靶向alpha- ...](/simg/e/e988f48f56cbd2509b93ef746750cea732e8cb59.webp)
[11C]模量005 - 一种新颖的宠物示踪剂靶向alpha- ...
开发正电子发射断层扫描示踪剂以检测错误折叠的聚集体SYN将彻底改变早期诊断，疾病监测和评估治疗功效。在这里，我们介绍了[11 C] MODAG-005的体外和体内验证的发育和临床前的验证。体外结合实验证明了与重组纤维纤维以及人脑组织中的syn夹杂物的亚洋摩尔结合亲和力。使用自显影和微动摄影术检测到多系统萎缩（MSA）脑组织中的特异性结合，并通过免疫染色进行了验证。体内，[11 C]模量-005显示出良好的脑穿透性，脑组织的快速清除以及啮齿动物和非人类灵长类动物的代谢产物低的代谢产物形成。此外，在syn fibril注射的大鼠模型和syn（A30p）转基因小鼠模型中，在与病理载荷相关的syn fibril大鼠模型中达到了明显的结合和良好的信噪比。为了验证其在治疗发展中的价值，我们显示了候选药物Anle138b在SYN（A30p）小鼠和MSA的脑组织中的目标参与，以及在syn fibril注射的大鼠中的体内。最后，我们在临床上建立MSA的第一个人类患者中的翻译方法显示，在受Syn病理学影响的区域中，示踪剂的结合具有明显的示踪剂结合，尤其是在纹状体中，该模式与多巴胺转运蛋白转运蛋白转运蛋白单光子发射计算机进行计算计算计算机的神经变性相对应。目前仅通过验尸尸检才有可能进行确定的诊断[1]。在阿尔茨海默氏病（AD）中，突触核酸症，例如帕金森氏病（PD），痴呆症患有路易的身体（DLB）和多个系统萎缩（MSA），是神经退行性疾病，对我们的衰老社会构成了重大威胁。他们共同的神经病理学标志是存在错误折叠的syn的存在，它在大脑中的空间分布依赖于阶段和疾病的类型。病理学的积累开始在第一次（运动）症状发作之前的几年开始，因此将是早期检测和监测疾病进展的极好的生物标志物[2]。正电子发射断层扫描（PET）是一种非侵入性成像技术，可追溯到为体内特定生物学靶标设计的放射性标记的分子[3]。
IL13RA2 整合的基因工程小鼠模型可使 CAR T 细胞靶向儿童高级别胶质瘤
人类肿瘤样本最初是根据芝加哥 Ann and Robert H. Lurie 儿童医院的机构审查委员会批准的方案（#IRB 2019–3164）获得的。所有样本均已去除身份信息。组织切片用 H&E 染色，并进行 IL13RA2（R&D 抗体，cat AF146）IHC 染色。评分由神经病理学家 (CH) 独立进行。根据阳性标记的肿瘤细胞百分比确定分数；0 表示无阳性，1 表示≤10% 阳性肿瘤细胞，2 表示 10–50% 阳性肿瘤细胞，3 表示≥50% 阳性肿瘤细胞。PTEN 免疫组织化学染色在 Leica Bond Rx 平台 (Leica) 上进行。一抗 PTEN 抗体稀释 1:100（Cell Signaling，#9559）。抗兔二抗购自 Leica。使用 Nanozoomer 2.0HT 全幻灯片扫描仪（Hamamatsu Photonic KK）获取数字幻灯片图像，并使用 NDP.view2 软件（Hamamatsu）进行离线观察。细胞系和细胞培养试剂
烟草行业针对美国黑人的历史
烟草业不遗余力地瞄准黑人群体已有悠久历史。数十年的研究和烟草业的内部文件证实，该行业已采用多种活动和策略来积极瞄准和接触美国黑人。可以追溯到 1950 年代，烟草业通过赞助社区和音乐活动、有针对性的杂志广告、年轻形象、价格折扣和在零售环境中营销来向美国黑人推销薄荷香烟。这种积极的针对性营销已获得回报。现在，绝大多数黑人吸烟者更喜欢薄荷香烟。总体而言，88.1% 的黑人吸烟者吸薄荷香烟，而白人吸烟者只有 31.4%。3 这种对薄荷香烟的偏好是烟草业数十年营销活动的直接结果。该行业通过营销薄荷香烟对黑人社区进行有针对性的营销已经带来了灾难性的后果。 2024 年卫生局局长报告得出结论：“由于薄荷香烟与吸烟者增多和戒烟难度加大有关，尤其是对于吸食薄荷香烟的非裔美国人而言，薄荷产品相关广告的不均衡传播可能进一步加剧此类产品使用中持续存在的种族和民族差异。” 4 研究人员估计，禁止薄荷香烟将在 40 年内防止黑人社区出现超过 255,000 人死亡。 5 早期：打造薄荷市场 6 薄荷香烟面向黑人社区的营销至少可以追溯到 20 世纪 50 年代。塞勒姆 (Salem) 在 20 世纪 50 年代和 60 年代引领薄荷香烟市场，并因建立薄荷香烟的流行市场而受到赞誉（薄荷香烟最初是一种特种香烟，旨在减少喉咙不适），但 1972 年，Kool 香烟的受欢迎程度超过了塞勒姆。7 1953 年的一项调查显示，5% 的美国黑人喜欢 Kool 香烟，而白人只有 2%，此后，布朗和威廉姆森 (Brown & Williamson) 开始向美国黑人推出 Kool 香烟。布朗和威廉姆森 * 抓住机会利用这一微小的偏好差距，认识到吸引新近城市化和更集中的人口的营销优势。8 《Ebony》和《Jet》等流行杂志的创立也为接触美国黑人提供了以前不存在的营销场所。
靶向trem2-tyrobp跨膜结合的药物筛查
Tyrobp TMD在膜上旋转蓝色。从T18和T25控制质粒获得的颜色背景来自偶然的细胞质结合。b）与空质粒相比，相对强度的中值，四分位数和范围值。在不同配置下对X-GAL滴的半定量分析（T18/T25 N = 99; ZIP :: T18/ZIP :: T25 N = 81; TREM2TMD :: T18/Tyrobp TMD :: T25 :: T25 N = 57）。25
通胀目标作为全球货币标准将走向何方？
通胀目标制从试探性起步，已逐渐成为事实上的全球货币标准。从历史上看，只有金本位制的寿命比它更长。通胀目标制发挥了作用：即使在疫情后通胀飙升的情况下，也有助于建立低通胀制度。但这一过程绝非易事。通胀目标制必须应对金融不稳定性的上升，最显著的表现就是金融危机。在那场危机之后，通胀目标制努力将通胀推回到目标水平，政策回旋空间也出现了历史性的萎缩。本文评估了这些挑战，并考虑了对框架的可能调整。其中包括更系统地考虑金融因素可能对经济造成的长期损害，以及安全边际在政策实施中的重要性。所有这些都应该建立在对货币政策能做什么和不能做什么的清晰认识之上。