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审视 KEYNOTE-789 临床试验的影响
摘要：表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）等靶向治疗彻底改变了EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局。然而，EGFR TKI尤其是奥希替尼等第三代TKI的耐药性出现仍然是临床上的一大挑战。作为对抗耐药性的更广泛策略，多项临床试验探索了免疫检查点抑制剂（ICI）+化疗对EGFR突变型NSCLC的疗效。到目前为止，ORIENT-31和IMpower150试验表明，在EGFR-TKI失败后，ICI+化疗可能比单纯化疗更有效（尽管ORIENT-31的总生存期[OS]为阴性，IMpower150为子集分析，因此该研究没有足够的效力检测到差异）；然而，CheckMate-722试验的结果令人失望。因此，本次全球试验KEYNOTE-789的结果备受期待。关键词：EGFR，奥希替尼后，化学免疫治疗，靶向治疗
道尔顿学报 - RSC 出版
它们通过可逆的 ATP 竞争机制在细胞内与受体结合发挥作用。5 – 7 对伊马替尼的耐药性促使人们开发新的 TKI，例如尼洛替尼，它的药效大约是伊马替尼的 30 倍，并且具有三氟甲基，可增加与活性位点的范德华 (wdW) 相互作用。8 尼洛替尼可以规避 33 种临床相关的伊马替尼耐药突变中的 32 种。考虑到伊马替尼和尼洛替尼与顺铂联合使用时表现出协同抗肿瘤作用，本研究的关键概念是将 TKI 的抑制作用与顺铂的抗癌特性结合起来，通过设计和合成在一个独特分子中包含 Pt(II) 支架（即顺铂）和 TKI（即尼洛替尼和伊马替尼）的 Pt(IV) 物种。
酪氨酸激酶抑制剂的全球研究趋势
背景：酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在多种肿瘤的治疗中取得了革命性的成果，每年都有大量关于该主题的研究发表，一些已发表的综述为我们了解TKI提供了很大的价值，但对TKI研究的知识结构、文献计量分析和可视化结果的研究尚不足。目的：本文旨在通过共词分析和文献可视化的方法，探究TKI研究的知识结构、热点和演变趋势，帮助该领域的研究者全面了解现状和趋势。方法：从Web of Science中检索2016年至2020年发表的所有关于TKI的学术论文，通过统计论文中的关键词，通过提取关键词间的共现关系生成共词网络，然后通过计算整体网络和局部网络的网络指标，对社区进行细分，识别TKI研究的子方向。绘制了关联网络拓扑结构，包括TKIs子方向内和子方向之间的网络，揭示不同子方向之间的关联和结构。此外，我们结合关键词的爆发权重和持续时间来检测关键词爆发，以揭示TKIs研究重点的变化。最后，生成演化脉络和战略图以揭示TKIs研究趋势。结果：从5584篇论文标题中获得6782个独特词（总频率26,175）。最后，经讨论，以10为阈值，选取296个高频词，总频率占比65.41%（17,120/26,175）。对爆发学科的分析发现，TKIs研究的爆发词数量每年都在变化，尤其是在2019年和2020年，例如HER2、吡咯替尼、二代测序、免疫治疗、ALK-TKI、ALK重排。通过网络计算，TKIs共词网络分为6个社区：C1（非小细胞肺癌）、C2（靶向治疗）、C3（慢性粒细胞白血病）、C4（HER2）、C5（药代动力学）、C6（ALK）。脉络图显示出非小细胞肺癌脉络、慢性粒细胞白血病脉络、肾细胞癌脉络、慢性淋巴细胞白血病脉络等几个清晰且连续的演变趋势。在战略图中，C1（非小细胞肺癌）为核心方向，位于第一象限，C2（靶向治疗）正好位于第一与第四象限的交界处，即C2处于发展阶段；C3（慢性粒细胞白血病）、C4（HER2）、C5（药代动力学）均尚未成熟，位于第三象限。结论：通过共词分析和文献可视化，揭示了2016年至2020年TKIs研究的热点、知识结构和发展趋势。TKI研究主要集中于针对不同肿瘤的靶向治疗，
癌症中的FGFR-TKI抗性
抽象成纤维细胞生长因子受体（FGFR）在促进癌细胞的增殖，分化和迁移方面起着关键作用。通过酪氨酸激酶抑制剂（TKI）灭活FGFR，在靶向肿瘤靶向疗法方面取得了巨大成功。 但是，对FGFR-TKI的抵抗已成为一个问题。 在这里，我们回顾了癌症中FGFR-TKI抗性的机制，包括守门人突变，替代信号通路激活，溶酶体介导的TKI隔离和基因融合。 此外，我们总结了克服抗药性的策略，包括开发共价抑制剂，开发双靶抑制剂，采用组合疗法并靶向溶酶体，这将促进过渡到精确医学和个性化治疗。 关键字：FGFR，酪氨酸激酶抑制剂，耐药性，守门人突变，溶酶体固换通过酪氨酸激酶抑制剂（TKI）灭活FGFR，在靶向肿瘤靶向疗法方面取得了巨大成功。但是，对FGFR-TKI的抵抗已成为一个问题。在这里，我们回顾了癌症中FGFR-TKI抗性的机制，包括守门人突变，替代信号通路激活，溶酶体介导的TKI隔离和基因融合。此外，我们总结了克服抗药性的策略，包括开发共价抑制剂，开发双靶抑制剂，采用组合疗法并靶向溶酶体，这将促进过渡到精确医学和个性化治疗。关键字：FGFR，酪氨酸激酶抑制剂，耐药性，守门人突变，溶酶体固换
免疫检查点抑制剂与酪氨酸激酶抑制剂联合治疗非小细胞肺癌患者的毒性
非小细胞肺癌 (NSCLC) 疗法的最新进展彻底改变了有或没有驱动突变的 NSCLC 的治疗方案。酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 等分子靶向治疗可用于预防肿瘤进展和提高生存率。尽管免疫疗法对无驱动突变的 NSCLC 肿瘤具有巨大益处，但对有驱动突变的 NSCLC 肿瘤使用免疫检查点抑制剂 (ICI) 一直存在争议。此外，已进行多项试验研究这些疗法与 TKI 的联合使用。由于人们越来越担心 TKI 和免疫疗法联合使用会增加毒性，一些试验被叫停。不良事件范围从低度皮肤病症状到致命的间质性肺病。这些毒性在同时和连续给药时都会发生。因此，尚未提出最安全的联合治疗方法的建议。本评论文章讨论了关于联合治疗的最新观点、先前临床试验报告的 3-4 级毒性以及基于过去证据的安全治疗时间表指南。
酪氨酸激酶抑制剂对...的免疫学影响
摘要：酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的获得性耐药限制了抗肿瘤作用的持续时间，并损害了致癌基因驱动的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存。目前，人们对TKI在整个治疗期间（包括药物敏感期和耐药期）的免疫调节能力知之甚少。本综述旨在全面探索NSCLC在TKI治疗过程中肿瘤微环境（TME）的动态变化。回顾了医疗健康数据库中与NSCLC相关的先前临床和临床前研究。在反应期，细胞毒性免疫细胞在TME中聚集并有助于形成炎症微环境。在耐药期，免疫抑制细胞的数量增加，免疫检查点蛋白的表达也增加，这是肿瘤进展的关键机制。多项研究探索了靶向治疗和免疫治疗的联合应用，初步数据显示了有争议的结果。 EGFR TKI和免疫检查点抑制剂（ICI）的亚组选择标准和毒性特征仍需进一步研究证实。目前，相对于ICI在肺癌治疗中的革命性效果，针对其他免疫细胞、细胞因子和相关通路的药物仍未得到充分研究。未来，应在精心设计的异种移植模型和临床试验中进一步研究精确选择的联合治疗方案。
非小细胞肺癌中的 EGFR 外显子 20 插入突变
其结构主要由胞外区、跨膜区和胞内酪氨酸激酶结构域三部分组成。EGFR基因全长192kbp，由28个外显子组成，位于7号染色体短臂7p21-14区域。大多数突变发生在18～21外显子，不同类型的突变对EGFR TKI临床疗效的影响不同。外显子19的缺失和外显子21的L858R替换是EGFR最常见的两种突变，且对TKI敏感。EGFR Ex20Ins突变是第三种最典型的EGFR突变类型，已知其与吉非替尼、厄洛替尼等常见TKI耐药有关。目前，EGFR外显子20插入突变类型共122种，位于C螺旋后的Met766-Cys775，少数位于C螺旋后的G1u762-Tyr764。其中20.5%的插入发生在Val769位氨基酸之后，28.7%的插入发生在Asp770位氨基酸之后，17.2%的插入发生在Pro772位氨基酸之后，14%的插入发生在His773位氨基酸之后（5）。最常见的突变类型为Asp770_Asn771ins，其次为Va1769_Asp770ins、Asp770_Asn771ins、A1a767_Va1769、Va1769_Asp770ins和Ser768_Asp770，其插入序列基本相似。 EGFR Ex20Ins 是一个高度异质性的激活突变家族，其分子结构、生物学特性和对 EGFR TKI 的反应存在复杂的差异。对 EGFR 外显子 20 突变进行了分析
靶向纤溶酶原激活剂抑制剂1 ...
靶向白血病干细胞（LSC）的武策策略在治疗慢性髓样白血病（CML）方面具有潜在的优势。在这里我们表明，纤溶酶原作用抑制剂1（PAI-1）的选择性阻断增强了CML-LSC对Tyro-Sine激酶抑制剂（TKI）的敏感性，从而促进了CML-LSC的消除，并导致疾病缓解。我们首次证明了TGF-β-PAI-1轴在骨髓（BM）中选择性增强，从而在CML-LSC中增强，从而保护CML-LSC免受TKI处理。此外，在CML小鼠模型中，TKI iMatib和PAI-1抑制剂的联合给药可显着增强BM中CML细胞的根除，并延长了CML小鼠的存活。伊马替尼和PAI-1抑制剂的联合疗法阻止了串行移植的受体中CML样疾病的复发，这表明消除了CML-LSC。有趣的是，PAI-1抑制剂治疗增加了CML-LSC的膜型金属蛋白酶-1（MT1-MMP） - 抑制运动性，以及PAI-1抑制剂的抗CML效应通过中和MT1-MMP的中和抗体来消除MT1-MMP，使MT1-MMP的中和抗体均通过MTNINDINISSINCTIONS INDENSISSINCANTINCTIONS MTSINDISSINCTIONSMP。我们的发现为CML患者提供了一种基于PAI-1活性的封锁的新型治疗策略的证据和理由。
局部晚期炎症性肌纤维细胞肿瘤接受了靶向疗法：病例报告和文献综述
炎症性肌纤维细胞肿瘤（IMT）已知与变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排有关。在IMT中也发现了其他分子改变，例如ROS原癌基因1，受体酪氨酸激酶（ROS1），神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）和血小板衍生的生长因子受体（PDGFR）。尽管没有比较化学疗法，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）或其他全身疗法的随机对照临床试验，但文献证明了使用ALK靶向的TKI作为治疗局部晚期或转移性ALK-REARK-RERANK-RERANK-RERANK-RERANGED IMTS的有效策略。本病例报告描述了一名患有ALK重态的局部晚期肺IMT的患者，该患者接受了新辅助治疗的crizotinib治疗。患者对治疗的反应非常有利，手术被拒绝。很难确定在这些设置中使用TKI使用的持续时间和测序，因为很少有数据可以指导决策。本报告还包括对已发表的IMT病例进行的全面汇编，该病例已通过全身疗法治疗分子改变，这也强调了疗法和临床结果的持续时间。
FLT3特异性抗体-药物偶联物用于治疗急性髓系白血病
3.1.3 抗 FLT3 抗体的结合和内化效率 53 3.1.4 抗 FLT3 抗体的表位定位 55 3.1.5 抗 FLT3 抗体 20D9 的结合分析 56 3.1.6 选择主要候选药物 58 3.2 20D9 抗体-药物-偶联物的生成和表征 59 3.2.1 P5 偶联 59 3.2.2 20D9-ADC 的储存和热稳定性 60 3.2.3 20D9-ADC 在 Ba/F3 细胞模型中对 FLT3 的细胞毒性 60 3.2.4 20D9-ADC 的 FLT3 依赖性和 Fc 受体依赖性细胞毒性 62 3.3 20D9-ADC 在 AML 细胞系中的体外细胞毒活性 64 3.3.1 白血病和淋巴瘤细胞中的靶受体表达系 64 3.3.2 20D9-ADC 在白血病和淋巴瘤细胞系中的细胞毒性 65 3.3.3 20D9-ADC 在 AML 细胞系中的 FLT3 依赖性和 Fc 受体依赖性细胞毒性 68 3.4 20D9-ADC 在 AML 小鼠模型中的体内抗白血病活性 70 3.4.1 20D9-ADC 在 MOLM-13 小鼠模型中的体内活性评估 70 3.4.2 20D9-ADC 在患者来源的异种移植小鼠模型中的体内活性评估 72 3.5 20D9-ADC 在人类 CD34 阳性细胞中的血液毒性 75 3.6 20D9-ADC 和 TKI 的治疗组合 77 3.6.1 TKI 治疗后 FLT3 的上调 77 3.6.2 细胞系与 FLT3 的体外联合治疗ADC 和 TKI 78 3.6.3 用 FLT3 ADC 和 TKI 体内联合治疗细胞系 79