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酪氨酸激酶抑制剂会诱发重症肌无力吗？
继伊马替尼获批之后，过去 20 年中已有 40 多种酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 获得血液学或肿瘤学指征，还有许多其他药物目前正在进行临床和临床前测试。除了常见的毒性之外，这一大类分子靶向疗法中没有哪种药物与神经肌肉传递的“脱靶”障碍密切相关，尽管重症肌无力 (MG) 是一种特征明确的自身免疫性疾病，但文献中仅报道了少数通过血清学检测到的致病自身抗体和/或阳性电生理学测试证实的偶发事件。在此，我们介绍了第一例抗 MUSK (+) MG 病例，该病例发生在患有转移性 BRAF 突变型黑色素瘤的女性患者中，她们长期接受达拉非尼（BRAF 抑制剂）和曲美替尼（MEK 抑制剂）治疗后。受此报告的启发，我们进行了一次系统的文献综述，总结了所有其他在接触任何类型的靶向药物后患上 MG 的癌症病例，无论潜在的恶性肿瘤如何。我们收集并讨论了关于临床诊断、使用 TKI 诱发血清阳性重症肌无力综合征的可能性、突触后损伤的免疫和非免疫介导的发病机制以及这种神经肌肉毒性的挑战性管理的所有可用数据。在本病例中，MG 通过自身抗体和神经传导测试得到确认，而 TKI 再次激发后 MG 的重新激活支持了这种并非巧合的关联。随后的综述在六份病例报告和一份病例系列中确定了 12 例患有 TKI 相关 MG 的癌症病例。在大多数病例中，重症肌无力的诊断都很困难，因为易疲劳虚弱的临床症状与一致的实验室和电生理学发现并不一致。事实上，抗 AchR 滴度在 5 例患者中呈阳性，而抗 MuSK 滴度仅在上述患者中呈阳性。症状与 TKI 停药和标准治疗相符
Amivantamab：一种针对 EGFR 突变非小细胞肺癌的强效新型 EGFR/c-MET 双特异性抗体疗法
虽然非小细胞肺癌 (NSCLC) 中的大多数表皮生长因子受体 (EGFR) 驱动突变对靶向酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗敏感，但抗 EGFR TKI 易受通过继发性突变产生的耐药机制影响，并且对具有非经典 EGFR 突变（如外显子 20 插入）的肿瘤缺乏疗效。EGFR 外显子 20 插入代表了一种具有挑战性的 NSCLC 分子亚型，尚无获批的靶向治疗方法，总体预后较差。同样，对于对 TKI 敏感的 EGFR 突变的 NSCLC，在没有其他可行突变的情况下，第三代 TKI 治疗进展后尚无获批的靶向治疗方法。Amivantamab 是一种新型、完全人源双特异性抗 EGFR/c-MET 抗体，对接受过治疗的 EGFR 外显子 20 插入 NSCLC 和产生 TKI 耐药性的经典 EGFR 突变均具有临床疗效和良好的毒性。 CHRYSALIS I 期研究的初步结果显示，对于接受铂类化疗后接受过治疗的 EGFR 外显子 20 插入突变肿瘤患者，客观缓解率为 40%，中位缓解持续时间为 11.1 个月。基于这些结果，美国食品药品监督管理局于 2021 年加速批准了阿米凡他单抗，用于治疗在铂类化疗期间或之后病情进展的 EGFR 外显子 20 插入突变局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者。本综述概述了双靶向抗体的合理设计和新颖的作用机制，并描述了阿米凡他单抗在 NSCLC 治疗中的临床前和临床数据。此外，我们概述了这种新型药物的实际临床给药，包括剂量和毒性管理，并将其机制、疗效和安全性与目前可用和正在研究的其他 EGFR 外显子 20 插入靶向疗法进行比较。
抑制酪蛋白激酶2诱导酪氨酸激酶抑制剂抗性慢性骨髓性白血病细胞
慢性骨髓性白血病（CML）是一种以BCR-ABL癌基因为特征的髓增生性疾病。尽管用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）进行了高度治疗，但约有30％的患者对该治疗产生了抵抗力。要改善外部，需要确定新的治疗目标。在这里，我们探索了酪蛋白激酶2（CK2），作为CML治疗的潜在靶标。以前，我们在未反应tkis imatinib和dasatinib的患者中检测到Hsp90β丝氨酸226的磷酸化增加。该位点被CK2磷酸化，这也与CML对伊马替尼的抗性有关。在目前的工作中，我们建立了六个新型的伊马替尼和dasatinib-耐药的CML细胞系，所有这些细胞系都增加了CK2激活。A CK2抑制剂CX-4945，诱导亲本和抗性细胞系中CML细胞的细胞死亡。在某些情况下，CK2抑制也增强了TKI对细胞代谢活性的影响。在健康供体的正常单核血细胞和BCR-ABL负HL60细胞系中未观察到CK2抑制作用。我们的数据表明，即使在具有不同机制的TKI机制的细胞中，CK2激酶也支持CML细胞的生存能力，因此代表了潜在的治疗靶标。
将Bcl-2作为原代P210BCR-ABL1阳性B-ALL细胞的治疗策略
摘要。背景/目标：费城阳性急性淋巴细胞白血病（pH + b-all）是由由BCR-ABL1本质催化活性诱导的淋巴样细胞的恶性转化引起的。BCR-ABL1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）对慢性髓样白血病（CML）细胞有效，可诱导耐用的血液学，细胞遗传学和分子反应。然而，在pH + b -all中 - 如CML爆炸危机 - TKI无法维持疾病的缓解。因此，我们想研究BCl-2和BCR-ABL1的双重靶向是否在杀死PH + B-ALL细胞方面更有效。材料和方法：使用Venetoclax，单独或与BCR-ABL1抑制结合使用P210-B-ALL CD34阳性细胞评估BCR-ABL的表达和BCl-2的药理靶向。结果：我们证明了Bcl-2抑制作用的细胞毒性效应，以及用Venetoclax和Nilotinib对Bcl-2和BCR-ABL1的双重靶向进一步提高了这种细胞毒性。结论：Bcl-2是原发性pH + B-所有细胞及其抑制作用的关键生存因子 - 单独或与BCR-ABL1 TKI结合使用 - 应作为这些患者的潜在治疗策略。
晶圆尺度和通用范德华金属半导体触点
B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的高风险亚型经常与异常激活酪氨酸激酶（TKS）有关。这些包括由BCR-ABL驱动的pH+ B-all，以及类似pH的B-all，它带有其他染色体重排和/或基因突变，这些突变激活TK信号传导。目前，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）dasatinib被添加到化学疗法中，作为pH+ B-all的护理标准，并且在临床试验中对TKIS进行了测试，以供PH样B-all。然而，即使在针对驱动癌基因的TKI治疗的细胞中，白血病微环境中的生长因子和营养也可以支持细胞周期和存活。这些刺激在激酶MTOR上汇聚，其升高的活性与预后不良有关。在pH+和pH样B-全部的临床前模型中，mTOR抑制剂强烈增强了TKI的抗白血病效率。尽管在B-all中靶向MTOR的概念性有很强的概念基础，但在临床上测试的第一代MTOR抑制剂（Rapalogs和MTOR激酶抑制剂）尚未显示出明确的治疗窗口。这篇评论的目的是将新的治疗策略引入类似于pH的B-All的管理。我们讨论了靶向MTOR的新方法，以克服先前MTOR抑制剂类别的局限性。一种方法是应用对MTOR复合物-1（MTORC1）选择性的第三代双层抑制剂，并以间歇性给药显示临床前的效率。一种独特的非药物方法是将营养限制用于恶性B-所有细胞中的靶向信号传导和代谢依赖性。这两种新方法可以增强pH样白血病中的TKI效率并提高生存率。
针对亚洲患者的舒尼替尼和帕唑帕尼个性化药物治疗
在亚洲，使用酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的分子靶向疗法已显著提高癌症患者的总体生存率。这些药物主要以固定剂量口服给药，这通常会导致临床药代动力学和/或药效学 (PK/PD) 参数的个体间差异很大。特别是，与非亚洲患者相比，亚洲患者对某些 TKI 的反应更剧烈。这通常会导致剂量减少或完全终止治疗，这促使人们努力优化给药方案以提高药物耐受性。为了解决这些问题，治疗药物监测已应用于临床环境。这篇综述文章总结了已知会导致 PK/PD 参数变化的药理因素，例如代谢酶和转运蛋白的遗传多态性以及药物相互作用。这篇综述还讨论了在 TKI 治疗期间对亚洲患者进行个体化剂量的可能性，主要关注舒尼替尼或帕唑帕尼。关键词：酪氨酸激酶抑制剂，个体化给药，治疗药物监测，亚洲人
2022年目标放射性核素治疗试验的简要概述
尽管在过去几十年中取得了巨大进步，但治疗失败仍然是抗癌疗法的重大负担。肿瘤细胞倾向于通过克隆进化和抗性亚克隆的选择来逃避化疗，从而导致治疗复发。下一代测序旨在找到耐药性癌细胞串扰中有希望的候选变异。这种方法可能进一步有助于分子肿瘤板适应每个患者的靶向治疗方案（1）。髓增生性综合征慢性髓样白血病（CML）成为有效且成功的靶向治疗的榜样。cml是一种罕见的肿瘤，主要是由相互易位t（9; 22）（q34; q11）引起的，导致BCR :: ABL1融合基因的形成（2）。在许多情况下，它通过酪氨酸激酶抑制剂（TKI）成功治疗，尤其是与BCR :: ABL1激酶结合的2-苯基氨基嘧啶伊替尼，从而预防了下游靶标的磷酸化（3）。尽管总体10年生存率为83％，但在治疗的五年内，所有患者中有20％至25％遭受治疗衰竭（4，5）。第二代和第三代TKI，即尼洛替尼，达沙替尼，鲍苏替尼和庞替尼，开发了以可变成功的变化（6，7）克服这种抗药性（6，7）。TKI抗性发生在依赖性或独立于BCR :: ABL1激酶改变。第一个提及的主要是由BCR :: abl1中的突变引起的，例如ABL1 p。（Tyr253His），p。（GLU255VAL）或p。（THR315ile））防止TKIS与BCR或BCR expristion TKIS结合，以防止TKIS与BCR :: ABCR1 anbl1 anbl1 and anbl1 and anbl1fination and Overection（8）。对于BCR :: ABL1-独立抵抗力，讨论了几种机制，例如，药物过表达EF ef lox top子转运蛋白，尤其是ATP结合盒（ABC）转运蛋白转运蛋白家族成员P-糖蛋白（P-GP，P-GP，ABCB1）或乳腺癌抗癌蛋白（BCRP，ABCG2）的传播（abcg2）的demaption（p-gp，abcb1），abcg2 abcg2 ryaption（abcg2）。 10）。此外，显示遗传像差，例如第8条或影响RUNT相关转录因子1（RUNX1）的突变，显示出患者中爆炸危机或抗TKI耐药性克隆的进展（11，12）。除了临床研究外，体外模型还可以详细研究耐药性的机理。这样的模型是关键工具，因为这些模型从这些模型中得出的发现被成功地转化为诊所，例如预测药物效率并改善治疗方案（13）。可以通过暴露于缓慢增加抗癌药物浓度或通过脉冲治疗来获得肿瘤细胞系的耐药性。 在这里，我们使用外显子组测序在体外模型中研究TKI抗性CML中的遗传变异。 为此，我们建立了伊马替尼和尼洛替尼抵抗的生物学重复。 我们报告了伊马替尼和尼洛替尼抗性发展中演变的序列变体。 此外，我们研究了候选变体PTPN11 p。（Tyr279Cys），PDGFRB p。（GLU578GLN）和NRAS p。（GLN61LYS）对TKI治疗的反应的影响。可以通过暴露于缓慢增加抗癌药物浓度或通过脉冲治疗来获得肿瘤细胞系的耐药性。在这里，我们使用外显子组测序在体外模型中研究TKI抗性CML中的遗传变异。为此，我们建立了伊马替尼和尼洛替尼抵抗的生物学重复。我们报告了伊马替尼和尼洛替尼抗性发展中演变的序列变体。此外，我们研究了候选变体PTPN11 p。（Tyr279Cys），PDGFRB p。（GLU578GLN）和NRAS p。（GLN61LYS）对TKI治疗的反应的影响。
适应性表型调节导致慢性粒细胞白血病细胞产生治疗耐药性
酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 耐药性是慢性粒细胞白血病 (CML) 的主要问题。我们在选择性伊马替尼-甲磺酸盐压力下产生了 TKI 耐药的 K562 亚群 K562-IR。K562-IR 细胞是 CD34 - /CD38 - 、BCR-Abl 非依赖性的，增殖缓慢，高度粘附并形成完整的肿瘤球体。CD45 和其他造血标志物的缺失表明这些细胞已脱离其造血起源。CD34 阴性，E-cadherin 和 CD44 高表达；CD45 和 β -catenin 水平降低与白血病干细胞 (LSC) 表型不完全一致。表达分析表明 K562-IR 细胞差异表达组织/器官发育和分化基因。我们的数据表明，观察到的表型转变是一个适应性过程，使 TKI 应激下的细胞变得不依赖致癌基因。细胞发展转录不稳定性以寻找适合新环境压力的基因表达框架，从而导致适应性表型转变，其中某些细胞部分表现出 LSC 样特性。随着白血病/癌症干细胞靶向疗法的进行，治疗实体和一系列动态细胞状态之间的差异将对结果产生决定性影响。
可行性和对ALK重型非小细胞肺癌的顺序治疗的挑战
结果：在分析时，70/144（49％）可评估的患者仍然活着。与目标治疗相关的损耗率约为25-30％，用于给药第二代（2G）ALK抑制剂（22％，17/79）或克里唑替尼后任何随后的系统治疗（27％，27/96），以及左他尼布（27％，6/22）或25％（25％）（25％）（25％）（25％）（25％）（25％）。化学疗法实施率为67％（62/93）。多个TKI（MOS 59 vs. 41个月的中值[MOS]与一条TKI线相比41个月，Logrank P = 0.002）和化学疗法（MOS 41 vs. 16个月，Logrank p <0.001）均与更长的存活率显着相关。 预定任何随后的全身治疗的患者的主要原因是临床迅速恶化（n = 40/43或93％）是由肿瘤进展引起的。 在2/3病例（29/43）中，死亡发生在第一次失败的治疗下，而在11/43中，治疗被切换，但患者没有反应，进一步恶化，并在8周内死亡。多个TKI（MOS 59 vs. 41个月的中值[MOS]与一条TKI线相比41个月，Logrank P = 0.002）和化学疗法（MOS 41 vs. 16个月，Logrank p <0.001）均与更长的存活率显着相关。预定任何随后的全身治疗的患者的主要原因是临床迅速恶化（n = 40/43或93％）是由肿瘤进展引起的。在2/3病例（29/43）中，死亡发生在第一次失败的治疗下，而在11/43中，治疗被切换，但患者没有反应，进一步恶化，并在8周内死亡。
靶向HER2靶向免疫疗法和组合方案在基于猫乳腺癌细胞模型
简单的摘要：乳腺肿瘤在猫中很常见，表现出具有高肿瘤复发的侵略性行为。因此，紧急的新型和有效的治疗方案是紧迫的。单克隆抗体（mAbs; adc）广泛用于人类乳腺癌治疗，抑制HER2二聚化并导致细胞凋亡。此外，与酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的药物组合在患者的治疗方案中很有价值。在这项研究中，测试了两个mAb和一个ADC，以及mabs和mAbs和lapatinib（TKI）之间的合并方案，以解决是否可以将药物用作猫乳腺肿瘤中的新治疗选择。在猫细胞系中，所有化合物和综合处理均显示出有价值的抗增殖作用，以及通过凋亡的保守细胞死亡机制，其中在HER2的细胞外结构域中发现的突变表明没有免疫疗法抗性。