XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search Systemtransduced
稀有遗传疾病的基因治疗的当前和未来前景影响大脑和脊髓
（onasengene abeparvovec）获得FDA和EMA的批准，用于体内腺相关病毒介导的基因替代疗法，用于脊柱肌肉萎缩。EMA批准Libmeldy®不久，这是一种用慢病毒载体转导的自体CD34阳性干细胞的体内基因疗法，用于治疗定向白细胞症。这些成功可能是发展中许多新的基因疗法的首次，这些基因疗法主要是针对基因置换术的丧失功能丧失突变疾病（例如，甲状腺癌疾病，粘多糖糖糖，神经节蛋白），或者较少，较少的毒性突变疾病，通过毒性 - 官能突变疾病，通过毒性突变疾病，通过疗法的疗法（及其疗法）的疗法（及其疗法）（amp ef）（am）。硬化症，亨廷顿氏病）。此外，正在探索某些疾病的基因组编辑作为基因疗法的使用，但到目前为止，这种疾病仅在治疗粘多糖治疗时才进行了临床测试。基于针对罕见的遗传中枢神经系统疾病的大量计划，持续和完成的临床试验，可以预期，几种新型基因疗法将获得批准并在不久的将来获得。对于这种情况的深入表征，对应用基因治疗平台的短期和长期影响，安全方面和药效学的深入表征。
单元 - MDC 存储库
嵌合抗原受体 (CAR) 重定向 T 细胞是治疗血液系统恶性肿瘤的有效选择。目前，CAR T 细胞的主要制造方法依赖于逆转录病毒转导。随着基因编辑的出现，使用腺相关病毒进行基因转移将 CD19-CAR 插入 T 细胞受体 (TCR) α恒定区 (TRAC) 基因座已得到证实，并且这些 CD19-CAR T 细胞比逆转录病毒转导的细胞表现出更好的功能性。然而，临床级病毒生产很复杂，而且成本高昂。在这里，我们优化了一种无病毒基因组编辑方法，使用 CRISPR-Cas 和双链模板 DNA (dsDNA) 通过核酸酶辅助同源性定向修复 (HDR) 将 CAR 有效地插入原代人类 T 细胞的 TRAC 基因座。我们评估了 DNA 传感器抑制和 HDR 增强作为两种药物干预措施，分别以提高细胞活力和相对 CAR 敲入率。虽然转染的 dsDNA 的毒性无法完全预防，但两种干预措施的结合显著提高了 CAR 敲入率和 CAR T 细胞产量。由此产生的 TRAC 替代 CD19-CAR T 细胞在体外表现出抗原特异性细胞毒性和细胞因子产生，并在异种移植小鼠模型中减缓了白血病进展。扩增子
沿着晶须启发的触觉传感器的动态接触估计
啮齿动物中的一个有趣的共同特征是它们的晶须，他们可以积极地移动以感知环境周围的接触。这些晶须具有各种功能，例如从对象中提取轮廓，为机器人提供位置估算，识别纹理特征以及积极避免碰撞。基本上，它为低计算成本的机器人提供了一种非侵入性的触觉感知，尤其是在非结构化，混乱和视力障碍的环境中有益的。实现实时的被动接触估计并确保强大的机械设计对于这种传感器至关重要。以前的方法通常依赖于6轴力/扭矩传感器[1]，压电电阻[2]或其他与力相关的传感器。但是，这些解决方案通常是庞大而挑战的规模。相比之下，磁透射的晶须[3]提供了更紧凑且易于集成的解决方案，能够用平行的晶须形成阵列。尽管如此，基于磁通量在根周围的磁通量变化而准确地对接触运动进行建模并沿晶须轴进行定位，这在很大程度上取决于强大的设计。我们已经构建了一种产生提示联系估计的方法，但是由于缺乏对物体形状的先验知识，基于切向接触状态估计的当前方法仍然遭受动态误差[4]。
肿瘤球体结构的定量分析
肿瘤球体是无血管肿瘤生长的体外实验模型。与传统的二维培养物相比，肿瘤球体更紧密地模仿无血管肿瘤微环境，其中养分可用性的空间diûerence强烈影响生长。我们表明，使用明显的Diûer数量的细胞生长到相似的限制大小，这表明血管肿瘤具有极限结构。与肿瘤球体经典数学模型的未经测试的预测一致。我们开发了一种新型的数学和统计框架，以研究从用荧光细胞周期指示器转导的细胞中播种的肿瘤球体的结构，使我们能够区分被捕的和循环细胞并识别被捕的区域。我们的分析表明，瞬态球体结构与初始球体大小无关，并且极限结构可以独立于播种密度。标准实验协议比较球体大小与时间的函数；但是，我们的分析表明，将球体结构与总体大小的函数进行比较会产生对球体大小的变异性相对不敏感的结果。我们的实验观察是使用两种黑色素瘤细胞系进行的，但是我们的建模框架适用于各种球体培养条件和细胞系。
lyfgenia
lyfgenia最初在2023年获得FDA批准，是一种自体造血干细胞基因疗法，用于治疗12岁或以上患有镰状细胞疾病的患者和瓦索 - 闭塞病史（VOC）。输注Lyfgenia后，转导的CD34+造血干细胞（HSC）植入骨髓中并分化以产生含有生物活性βA-T87Q-环球蛋白的红细胞，这些细胞将与α-蛋白结合使用，与α-蛋白结合，以产生含有βA-T87Q-Globin的功能性HB（HB）。HBAT87Q具有相似的氧结合亲和力和氧血红蛋白解离曲线至野生型HBA，可降低细胞内和总血红蛋白S（HBS）水平，并旨在在空间上抑制HBS的聚合，从而限制了红细胞的镰刀。SCD是由β球蛋白基因中的遗传突变引起的，导致称为镰状血红蛋白（HBS）的异常血红蛋白。红细胞变得僵硬，会过早溶血导致贫血，并且无法将氧气转运到临界器官。患者因血管熟悉的危机而遭受严重的疼痛。镰状细胞疾病的第一线治疗是羟基脲。lyfgenia（Lovotibeglogene autotemcel）在满足以下条件时将考虑覆盖：
药物名称lyfgenia（lovotibeglogene autotemcel）
lyfgenia最初在2023年获得FDA批准，是一种自体造血干细胞基因疗法，用于治疗12岁或以上患有镰状细胞疾病的患者和血管闭塞病史（VOCS）。输注Lyfgenia后，转导的CD34+造血干细胞（HSC）植入骨髓中并分化以产生含有生物活性βA-T87Q-环球蛋白的红细胞，这些细胞将与α-蛋白结合使用，与α-蛋白结合，以产生含有βA-T87Q-Globin的功能性HB（HB）。HBAT87Q具有相似的氧结合亲和力和氧血红蛋白解离曲线至野生型HBA，可降低细胞内和总血红蛋白S（HBS）水平，并旨在在空间上抑制HBS的聚合，从而限制了红细胞的镰刀。SCD是由β球蛋白基因中的遗传突变引起的，导致称为镰状血红蛋白（HBS）的异常血红蛋白。红细胞变得僵硬，会过早溶血导致贫血，并且无法将氧气转运到临界器官。患者因血管熟悉的危机而遭受严重的疼痛。镰状细胞疾病的第一线治疗是羟基脲。lyfgenia（Lovotibeglogene autotemcel）在满足以下条件时将考虑覆盖：
lyfgenia（lovotibeglogene autotemcel）
lyfgenia最初在2023年获得FDA批准，是一种自体造血干细胞基因疗法，用于治疗12岁或以上患有镰状细胞疾病的患者和血管闭塞病史（VOCS）。输注Lyfgenia后，转导的CD34+造血干细胞（HSC）植入骨髓中并分化以产生含有生物活性βA-T87Q-环球蛋白的红细胞，这些细胞将与α-蛋白结合使用，与α-蛋白结合，以产生含有βA-T87Q-Globin的功能性HB（HB）。HBAT87Q具有相似的氧结合亲和力和氧血红蛋白解离曲线至野生型HBA，可降低细胞内和总血红蛋白S（HBS）水平，并旨在在空间上抑制HBS的聚合，从而限制了红细胞的镰刀。SCD是由β球蛋白基因中的遗传突变引起的，导致称为镰状血红蛋白（HBS）的异常血红蛋白。红细胞变得僵硬，会过早溶血导致贫血，并且无法将氧气转运到临界器官。患者因血管熟悉的危机而遭受严重的疼痛。镰状细胞疾病的第一线治疗是羟基脲。lyfgenia（Lovotibeglogene autotemcel）在满足以下条件时将考虑覆盖：
针对 CAR-T 的疾病特异性 T 细胞体内工程改造
体内细胞工程通过直接控制体内细胞功能来增强 T 细胞免疫力，从而彻底改变了免疫疗法。这种方法绕过了目前工程细胞疗法（例如用抗癌嵌合抗原受体 (CAR) 修饰的 T 细胞）所需的复杂且昂贵的体外制造过程。然而，目前体内工程 T 细胞的方法依赖于泛 T 细胞标记（例如 CD3、CD8）来靶向 T 细胞，这可能导致与非选择性激活或抑制 T 细胞免疫相关的不良影响。在本次演讲中，我将首先介绍一种基因传递系统，称为抗原呈递纳米颗粒 (APN)，它可以通过 mRNA 传递选择性地在体内工程化疾病抗原特异性 T 细胞。然后，我将展示如何设计 APN 以选择性地消耗自身反应性 T 细胞，以防止小鼠模型中 1 型糖尿病的发作。此外，我将展示如何使用 APN 将流感特异性 T 细胞重新编程为抗癌 CAR T 细胞，这种细胞在人类多发性骨髓瘤异种移植小鼠模型中取得了与病毒转导的体外 CAR 相当的治疗效果。在本次研讨会结束时，我将概述我未来实验室将采取的研究方向，即在体内设计细胞以进行抗原特异性免疫治疗、疾病检测和肿瘤重新编程。
补充材料
图S1：CBIPS30-4F-5的表征人类干细胞系衍生的视网膜色素上皮细胞（RPE）表达GFP。（a，b）转导的CBIPS30-4F-5-GFP克隆的表征。（a）HIPSC菌落表达了多能标记SOX2，SSEA4，NANOG和TRA-1-60（比例尺：100 µM），（B）保持正常的46，XY karyotype。（c，d）培养中分化的HIPSC-RPE-GFP细胞的荧光激活细胞分选。（c）HIPSC-RPE细胞种群的正向与侧散射图显示出均匀的分布，侧散射与GFP荧光强度（在Abscissas中）显示了人们认为阳性的种群（在正方形中突出显示）。（d）细胞分选之前和之后培养中的HIPSC-RPE细胞。比例尺：75 µm。（E，F）通过视网膜下注射套管（直径23/38G）后HIPSC-RPE细胞的生存力测试。（E）侧散射强度与碘化丙啶的流式细胞仪定量分析图显示出极好的细胞活力率（98.65％）相似的非注射细胞（98.36％）。（f）通过套管后，hipsc-rpe细胞未损坏，培养10天后保持活跃。比例尺：75 µm。使用25/41g视网膜下注射套管获得了相似的结果（未显示）。
基于大规模体外筛选和体内疗效评估发现潜在的抗SARS-CoV-2药物
由严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS- CoV-2) 引起的 2019 冠状病毒病 (COVID-19) 大流行是一场全球危机。迫切需要具有高效性、易获得性且不会产生耐药性的临床候选药物。尽管对已临床批准药物的重新利用进行了筛选，提供了多种被证明在细胞培养中对抗 SARS-CoV-2 感染的有效药物，但很少有被证实的体内抗病毒候选药物。在本研究中，从 2,580 种 FDA 批准的小分子药物中鉴定出 94 种在 Vero E6 细胞中对 SARS-CoV-2 显示高抗病毒活性的化合物。其中，筛选出了 24 种低细胞毒性的化合物，其中 17 种化合物还有效抑制了转导人 ACE2 的 HeLa 细胞中的 SARS-CoV-2 感染。六种化合物扰乱了 SARS-CoV-2 生命周期的多个过程。使用感染 SARS-CoV-2 的叙利亚仓鼠体内测定了它们的预防效果。七种化合物减少了感染原始毒株和 D614G 变体的仓鼠的体重减轻并促进了体重恢复。除顺式阿曲库铵外，六种化合物在感染后 4 天测定时降低了仓鼠肺部病毒载量以及 IL-6 和 TNF-α mRNA。特别是，舍曲林、盐霉素和吉利替尼在体内表现出与瑞德西韦相似的保护作用，并且在体外 SARS-CoV-2 连续传代 10 次后未诱导抗病毒药物耐药性，表明其有望用于 COVID-19 治疗。