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LRRK2激酶抑制作用可预防帕金森氏症...
抽象的特发性帕金森氏病（PD）在流行病学上与接触毒物（例如农药和溶剂）相关，其中包括各种污染我们环境的化学物质。大多数在结构上是不同的，但其毒性的常见细胞靶标是线粒体功能障碍，这是多巴胺能神经元选择性脆弱性涉及的关键病理触发因素。我们和其他人表明，环境线粒体毒物（例如农药烤面包酮和paraquat）以及有机溶剂溶剂三氯乙烯（TCE）似乎受到蛋白质LRK2的影响，蛋白质LRK2是PD的遗传危险因素。作为LRRK2介导囊泡运输并影响内溶性功能，我们假设LRRK2激酶活性可能会抑制毒性受损的线粒体的自噬去除，从而导致氧化应激升高。相反，我们怀疑对LRRK2的抑制作用，该抑制已被证明是针对由线粒体毒物引起的多巴胺能神经变性的，它将减少活性氧（ROS）的细胞内产生，并防止导致细胞死亡的线粒体毒性。为此，我们在体外测试了如果遗传或药物抑制LRRK2（MLI2），则可以抵抗与PD风险相关的四种毒物引起的ROS - Rotenone，paraquat，paraquat，tce和四氯乙烯（PERC）。同时，我们评估了MLI2抑制LRRK2是否可以预防体内TCE诱导的毒性，在我们观察到的TCE升高LRRK2激酶在多巴胺神经化学剂之前的Nigrostriatal段中的LRRK2激酶活性。我们发现LRRK2抑制作用阻止了毒物诱导的ROS并在体外促进线粒体，并保护了多巴胺能神经退行性变性，神经炎症和由TCE在体内引起的线粒体损害。我们还发现，具有LRRK2 G2019S突变的细胞显示出加重的毒物诱导ROS的水平，但通过MLI2抑制LRRK2，这可以改善。总的来说，这些数据支持LRRK2在毒物诱导的线粒体功能障碍中的作用，该功能通过氧化应激和自噬去除受损的线粒体而与PD风险相关。关键字：帕金森氏病（PD），基因X环境（GXE），环境有毒物质，亮氨酸富集重复激酶2（LRRK2），线粒体
对谷氨酸转运蛋白及其AlphaFold2的结构生物信息学研究预测了水溶性的数量变体，并揭示了l-> q，i-> q的自然突变
谷氨酸转运蛋白通过调节兴奋性神经发射器水平（涉及多种神经系统和生理疾病）时，通过调节兴奋性神经发射器水平来在神经生理中起关键作用。然而，由于它们在细胞内脑中的定位，包括谷氨酸转运蛋白在内的整合跨膜蛋白仍然难以研究。在这里，我们介绍了通过QTY代码产生的谷氨酸转运蛋白及其水溶性变体的结构生物信息学研究，这是一种基于系统氨基酸取代的蛋白质设计策略。这些包括由X射线晶体学，Cryo-EM确定的2种结构，以及6个由Alphafold2预测的结构及其预测的水溶性数量变体。在谷氨酸转运蛋白的天然结构中，跨膜螺旋含有疏水氨基酸，例如亮氨酸（L），异亮氨酸（I）和苯丙氨酸（F）。为设计水溶性变种，这些疏水性氨基酸被系统地取代了亲水性氨基酸，即谷氨酰胺（Q），苏氨酸（T）和酪氨酸（Y）。数量变体表现出水溶性，其中四个具有相同的等电聚焦点（PI），而其他四个具有非常相似的PI。我们介绍天然谷氨酸转运蛋白及其水溶性数量变体的超塑结构。尽管有明显的蛋白质跨膜序列差异（41.1％ - > 53.8％），但与RMSD0.528Å-2.456Å相似，表现出与RMSD0.528Å-2.456Å的显着相似性。此外，我们研究了天然谷氨酸转运蛋白及其QTY变体之间疏水性斑块的差异。经过仔细检查，我们发现了这些转运蛋白中的L-> Q，i-> q，i-> t，i-> t，f-> y和q-> l，t-> i，y-> f的多种自然变化。其中一些自然变异是良性的，其余的是在特定的神经系统疾病中报告的。我们进一步研究了疏水性在谷氨酸转运蛋白中疏水性取代的特征，利用了变体分析和进化分析。我们的结构生物信息学研究不仅提供了疏水螺旋之间差异的见解
跨国免疫：免疫受体和下游信号在动物和植物细胞死亡中的作用
植物和动物都具有精致的先天免疫系统，以打击微生物攻击。在这些多细胞真核生物中，先天免疫意味着存在细胞表面受体和能够检测危险信号的细胞内受体，称为危险信号，称为损伤相关的分子模式（DAMP）和与病原体相关的分子模式（PAMP）。膜相关的模式识别受体（PRR），例如收费受体（TLR），C型凝集素受体（CLR），受体样激酶（RLKS）（RLKS）和受体样蛋白（RLP），这些蛋白质（RLP）由这些有局部的细胞造成的构造与触发式抗衡的抗态性形式相关性，以使其具有触发性的抗衡作用。 死亡。细胞内，动物核苷酸结合和寡聚结构域（NOD）样受体或植物核苷酸结合结构域（NBD） - 含有亮氨酸富集重复剂（NLRS）免疫受体可能检测到host的效果细胞的病原体被疫苗的病原体被劫持免疫信号壳体。有趣的是，在宿主与入侵者之间的共同进化过程中，已经选择了关键的跨国细胞死亡信号大分子NLR-复合物，例如哺乳动物中的炎症和最近在植物中发现的抗抗性。在这两种情况下，位于感染部位的调节细胞死亡构成了阻断病原体扩散并保护整个生物免受入侵的非常有效的均值。本综述旨在描述动物和植物的免疫机制，主要集中于细胞死亡信号通路，以突出显示最新的进展，这些进步可以在一侧或另一侧使用，以识别免疫受体对入侵模式的缺失信号元素，诱导抗辩或危险信号传播到其他细胞之间的信号元素。尽管对植物免疫的了解较低，但这些生物具有某些优势，可以更容易地识别信号事件，调节器和细胞死亡的执行者，然后可以直接利用这些信号事件，用于作物保护目的，也可以通过医学研究类比。
用生成人工智能解锁从头抗体设计
作者：Furong Liu 1,2†，Zhenlin Yang 3,4†， *，Chao Wang 1，Raoul Martin 2，Wenjie Qiao 5，Jan E. Carette 5，Jan E. Carette 5，Sheng Luan 1，Sheng Nogales 1，Eva Nogales 3,4,6,7,7,7,8，Brian Staskawicz 1,2 *工厂：1,2 *工厂：1,CRIAL KICIALIA;伯克利，94720，美国加利福尼亚州2创新基因组学院，加利福尼亚大学伯克利分校；美国加利福尼亚州加利福尼亚州94720，94720，加利福尼亚大学伯克利分子和细胞生物学系，美国加利福尼亚州伯克利分校4霍华德·休斯医学研究所，加利福尼亚大学伯克利分校，加利福尼亚大学伯克利分子，美国分子生物物理学和综合生物成像级5号小学生和综合生物学系。美国加利福尼亚州伯克利的QB3-Berkeley，加利福尼亚大学伯克利分校，加利福尼亚州伯克利分校，美国加利福尼亚州伯克利分校8劳伦斯·伯克利国家实验室，加利福尼亚州伯克利，美国加利福尼亚州†这些作者为这项工作做出了同样的贡献。*相应的作者：zhenlinyang@berkeley.edu（Z.Y.），stask@berkeley.edu（B.J.S.）摘要：植物和动物中对微生物病原体的先天免疫反应受到细胞内受体的调节，称为核苷酸结合亮氨酸重复蛋白（NLR）蛋白。在植物中，这些NLR在识别病原体效应子中起着至关重要的作用，从而启动了免疫防御机制的激活。值得注意的是，某些NLR用作“助手” NLR免疫受体（HNLR），与“传感器” NLR免疫受体（SNLR）同步串联工作，以协调下游信号事件以表达疾病的抵抗力。此外，我们发现了NRC4的十二体状态，其中嵌入了线圈螺旋（CC）域在这项研究中，我们重组并确定了细胞死亡4（NRC4）抗性所需的HNLR的冷冻结构。自动活跃的NRC4形成了先前意外的六聚体构型，触发与Ca 2+涌入相关的免疫反应到细胞质中。
药理学和遗传学方法确定 DYRK1A 抑制剂的人类胰腺 β 细胞有丝分裂原靶点
简介 糖尿病是由正常功能的胰岛素分泌胰腺 β 细胞数量不足引起的 (1–4)。这促使人们尝试诱导 1 型糖尿病 (T1D) 和 2 型糖尿病患者体内残留的 β 细胞复制或再生。在过去的 4 年中，几个研究小组已经证明，抑制 β 细胞激酶、双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶 1A (DYRK1A) 的药物能够在体内和体外诱导人类 β 细胞增殖。这类促进人类 β 细胞增殖的 DYRK1A 抑制剂包括哈尔明、INDY、亮氨酸-41、GNF4877、5-碘代结核菌素 (5-IT)、TG003、AZ191、CC-401 以及最近合成的 DYRK1A 抑制剂 (5–13)。多项报告显示，此类药物的人类 β 细胞增殖活性可通过沉默 DYRK1A 来模拟，而可通过在人类 β 细胞中过表达 DYRK1A 来抑制该活性 (5–7)，这清楚地表明 DYRK1A 是这些药物增殖反应的重要介质。另一方面，有证据表明，DYRK1A 抑制剂可能还有其他靶点参与诱导人类 β 细胞增殖。首先，多个研究小组进行的激酶组筛选表明，每种 DYRK1A 抑制剂也能抑制其他激酶，特别是 CMGC（细胞周期蛋白依赖性激酶 [CDK]、丝裂原活化蛋白 [MAP] 激酶、糖原合酶激酶 3 [GSK3] 和 CDC 样激酶 [CLK]）类的成员，特别是 DYRK1B、DYRK2、DYRK3、DYRK4、CLK1、CLK2、CLK4、GSK3 α、GSK3 β 和酪蛋白激酶 (CSNK) 1A、1D 和 E (7–13)。理论上，这些激酶都可能参与人类 β 细胞增殖。这里特别值得一提的是 GSK3，因为据报道，在小鼠中对 GSK3 β 进行基因或药物干扰会导致啮齿动物 β 细胞增殖（14、15），Shen 等人。研究表明，GSK3 β 抑制剂可能有助于 GNF4877 的疗效 (8)。另一方面，在人类中报道的数据有限。例如，刘等人报道，GSK3 β 抑制剂 LiCl 和 1-Akp 可使人类 β 细胞 Ki67 免疫标记从 0.17% 增加到 0.71% (15)。其次，每种 DYRK1A 抑制剂的剂量反应曲线揭示了人类 β 细胞
社论：对微生物在食品质量和食品安全方面的作用的见解
随着健康意识，食品安全和质量的提高，全球需求在不断增长。食品安全和质量取决于许多因素，包括粮食生产，加工，保存和储存中的微生物。一方面，细菌，霉菌和酵母等微生物在食品生产中的应用历史悠久，例如葡萄酒，啤酒，面包和乳制品的生产。另一方面，微生物的生长和微生物污染导致食物变质甚至是食源性疾病，威胁着食品工业的发展。微生物在食品的生产，保存和改善中起着至关重要的作用。通过转化植物/动物来源的原材料的化学成分，功能性微生物，尤其是细菌和酵母，可以提高食物的感觉质量，增强养分的生物活性，产生抗氧化剂和抗菌化合物，并促进食品安全。食物的物理化学特性和挥发性氟化物与微生物的性质密切相关，尤其是在发酵食品中。刘，曹等人。利用了酵母和乳杆菌rhamnosus YL-1的混合物作为萨拉米香肠发酵过程的起动器，这可以有效地降低脂质氧化程度，并导致脂肪中的变化。发酵乳杆菌Yzu-06，葡萄球菌CGMCC 3475和亮氨酸的组合也已用于生产发酵香肠，这不仅改善了豆类化合物的多样性，而且还提高了sausages的整体质量（Liu R. R. R. et and e e e e e e e e e e e e e e et and and e）。Liao等。比较了不同真菌发酵的瞬时深茶的质量和代谢变化，例如cristatus，spergillus cristatus，aspergillus niger和assergillus tubingensis，揭示了Fungi构成了瞬时黑色teas的化学成分。Tao等。 回顾了微生物组在发酵过程中的利用，从而可以去除令人不愉快的豆质伏鸟并增强植物性肉类类似物的香气。 益生菌做得很好Tao等。回顾了微生物组在发酵过程中的利用，从而可以去除令人不愉快的豆质伏鸟并增强植物性肉类类似物的香气。益生菌做得很好
红斑狼疮低级疾病的分子特征
摘要 目的 揭示低疾病活动度 (LDA) 和缓解期与活动性系统性红斑狼疮 (SLE) 之间的生物学环境。方法 我们确定了 PRECISESADS 项目 (NTC02890121) 中 SLE 患者的差异表达通路 (DEP)，并将患者分层为满足和不满足以下标准的患者：(1) 狼疮 LDA 状态 (LLDAS)、(2) SLE 缓解期的缓解定义和 (3) 不包括缓解期的 LLDAS。结果 我们分析了 321 名患者的数据；40.8% 处于 LLDAS，17.4% 处于 DORIS 缓解期。排除缓解期患者后，28.3% 处于 LLDAS。总体而言，LLDAS 患者和非 LLDAS 患者的 604 条通路存在显著差异，错误发现率校正后的 p (q)<0.05，稳健效应大小 (dr)≥0.36。因此，DORIS 缓解者和非缓解者之间的 288 条通路存在显著差异（q<0.05 和 dr≥0.36）。DEP 产生了不同的分子簇，其特征是血清学、肌肉骨骼和肾脏活动的差异。部分重叠样本的分析表明，LLDAS 和 DORIS 缓解之间没有 DEP。揭示了药物再利用治疗 SLE 的潜力，以及活动性 SLE 的重要途径，这些途径的调节可能有助于实现 LLDAS/缓解，包括 toll 样受体 (TLR) 级联、Bruton 酪氨酸激酶 (BTK) 活性、细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4 (CTLA-4) 相关抑制信号传导，以及核苷酸结合寡聚化结构域富含亮氨酸重复序列蛋白 3 (NLRP3) 炎症小体通路。结论我们首次证明了区分 LLDAS/缓解和活动性 SLE 的分子信号通路。 LLDAS/缓解与 SLE 发病机制和特定临床表现相关的生物过程逆转有关。与 LLDAS 相比，DEP 按缓解聚类更能对患者进行分组，证实缓解是 SLE 的最终治疗目标；然而，两种状态之间缺乏实质性的通路差异，从生物学角度来看 LLDAS 是一个可接受的目标。
SERK BIR模块在开发中的保守作用...
摘要37个体细胞生成受体样激酶（SERKS），是38个富含亮氨酸的重复受体样激酶（LRR-RLK）的亚家族II，在发育中发挥了多种作用，在植物学杂志中发挥了39个免疫力。Atserks充当了许多40个LRR-RLK的共受体，包括Brassinstoloid不敏感1（BRI1）和Flagellin敏感2 41（FLS2）。1-4 ATSERK3中的保守酪氨酸（Y）残基对于42个区分BRI1-和FLS2介导的途径的信号特异性至关重要。5 BRI1相关受体激酶1 43（BAK1） - 互动的受体样激酶（BIRS）与静止44个条件下的SERK相互作用，对SERK介导的途径进行负调节。6,7 SERK和BIR在陆地植物中高度高45个，而Bri1和FLS2同源物在46个苔藓植物谱系中不存在或较差。8,9非开花植物中SERK同源物的生物学功能是47个在很大程度上未知的。Liverwort Marchantia Polymorpha的基因组编码SERK和BIR的单个48个同源物，即Mpserk和Mpbir。9我们在这里表明，MP SERK 49扰动物显示出生长和发育缺陷，没有可观察到的性或50种营养生殖。互补分析显示，保守的51 y MPSERK残基对生长的贡献。基于标签的近端相互作用组学将MPBIR识别为52 A MPSERK Interactor。MP BIR破坏者在生殖器官发育中显示出缺陷。53 MP SERK和MP BIR中与免疫相关的基因表达的模式为54拮抗作用，表明MPBIR充当MPSERK抑制剂。 59 6053 MP SERK和MP BIR中与免疫相关的基因表达的模式为54拮抗作用，表明MPBIR充当MPSERK抑制剂。59 60致病性55个细菌假单胞菌丁香PV。番茄DC3000在MP BIR上生长较差，表明MPSERKJMPBIR模块在免疫中具有56个重要作用。总而言之，我们建议57 SERK -BIR功能模块已经在58个土地植物的最后一个共同祖先中调节发育和免疫力。
肠内营养（口服和管饲）
o 先天性代谢错误，例如苯丙酮尿症 (PKU)、枫糖尿病、高胱氨酸尿症、甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症和其他亮氨酸代谢紊乱；戊二酸尿症 I 型和酪氨酸血症 I 型和 II 型；以及尿素循环障碍）；或 o 年龄小于 24 个月的慢性肾病 (CKD) 2 至 5 期（或接受透析治疗）；或 o 克罗恩病；或 o 严重吸收不良综合征（例如囊性纤维化、短肠综合征或肠衰竭）；或 o 营养不良，或者如果不进行营养治疗，个人将营养不良或患有严重疾病，例如身体残疾、智力残疾或死亡；或 o 严重食物过敏，包括嗜酸性食管炎和其他形式的嗜酸性胃肠道疾病，如果不及时治疗，将导致危及生命的过敏反应、营养不良或死亡（轻度和中度食物过敏或食物不耐受通常可以用食品商店和药房中随时可买到的配方奶粉或精心选择食物来治疗；治疗此类疾病的配方奶粉不被视为医学必需品）；或 o 伴有发育停滞的胃食管反流 注：有关承保限制和除外责任的更多信息，请参阅福利注意事项部分。 定义 先天性代谢错误：先天性代谢错误是一组导致代谢途径受阻，从而导致临床上严重后果的疾病。例子包括：苯丙酮尿症 (PKU)、苯丙酮尿症、枫糖尿病、同型胱氨酸尿症、甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症和其他亮氨酸代谢紊乱；戊二酸尿症 I 型和酪氨酸血症 I 型和 II 型；以及尿素循环障碍（美国国家人类基因组研究所网站，2013 年）。智力障碍：智力障碍 (ID) 是一种神经发育障碍，其特征是智力功能和适应功能缺陷，发病于发育期 (Purugganan, 2018)。医疗食品：在医生监督下配制用于食用或肠内给药的食品，旨在用于对疾病或病症进行特定的饮食管理，针对该疾病或病症，根据公认的科学原理，通过医学评估确定独特的营养需求。一种食品只有在满足以下条件时才可称为（医疗食品）：• 它是专门配制和加工的产品（与天然状态下使用的天然食品相反），用于通过口服或管饲的方式为患者进行部分或全部喂养；• 它旨在用于由于治疗或慢性医疗需要而导致摄取、消化、吸收能力有限或受损的患者的饮食管理，或代谢普通食物或某些营养素，或有其他特殊的医学确定的营养需求，其饮食管理不能仅通过改变正常饮食来实现；• 它提供专门为管理由特定疾病或病症导致的独特营养需求而修改的营养支持，由医学评估确定；• 它旨在在医疗监督下使用； • 仅适用于正在接受主动和持续医疗监督的患者，即患者需要定期接受医疗护理，其中包括有关使用医疗食品的说明（《联邦法规》21 CFR 101.9(j)(8) 医疗食品不同于更广泛的特殊膳食食品类别和声称有健康功效的食品，因为医疗食品必须在医疗监督下使用。 “医疗食品”一词并不涵盖所有喂给病人的食品。 医疗食品是专门为重病患者或需要将产品作为主要治疗方式的患者配制和加工的食品（与天然状态下使用的天然食品相反）。典型的医疗食品是肠内营养产品，即通过胃肠道提供、口服或通过将营养物质输送到口腔以外或直接输送到胃的管子或导管提供的产品（美国食品药品监督管理局，2006 年）。专用营养配方：为满足特定疾病状况的独特营养需求而生产的配方。适用代码：以下程序和/或诊断代码列表仅供参考，可能并非全部。本保单中列出的代码并不意味着该代码所描述的服务是否在承保范围内。医疗食品是专门为重病患者或需要将其作为主要治疗手段的患者配制和加工的食品（与天然状态下使用的天然食品不同）。典型的医疗食品是肠内营养产品，即通过胃肠道提供、口服或通过导管将营养物质输送到口腔以外或直接输送到胃部的产品（美国食品药品监督管理局，2006 年）。特殊营养配方：为满足特定疾病状况的独特营养需求而生产的配方。适用代码以下程序和/或诊断代码列表仅供参考，可能并不全面。本政策中列出的代码并不意味着该代码所描述的服务是承保的或未承保的医疗食品是专门为重病患者或需要将其作为主要治疗手段的患者配制和加工的食品（与天然状态下使用的天然食品不同）。典型的医疗食品是肠内营养产品，即通过胃肠道提供、口服或通过导管将营养物质输送到口腔以外或直接输送到胃部的产品（美国食品药品监督管理局，2006 年）。特殊营养配方：为满足特定疾病状况的独特营养需求而生产的配方。适用代码以下程序和/或诊断代码列表仅供参考，可能并不全面。本政策中列出的代码并不意味着该代码所描述的服务是承保的或未承保的
Patrick T. Garcia，美国种子监管事务负责人 野生肠慢性浪费疾病管理和反应活动2024合作协议2024项目执行摘要
帕特里克·T·加西亚（Patrick T.Box 7062 Johnston, IA 50131 RSR number 24-172-01rsr RE: Regulatory Status Review of corn developed using genetic engineering for expression of a resistance (R) protein that recognizes effector protein secreted by Setosphaeria turcica and signals a hypersensitive response that destroys infected tissue through programmed cell death, expression of a wall-associated kinase protein that triggers检测到setosphaeria turcica后的下游免疫反应，非典型模式识别受体（PRR）蛋白的表达，只有一个富含亮氨酸的重复区域，可触发下游免疫反应，在检测到L型晶状体酶蛋白蛋白蛋白蛋白蛋白蛋白蛋白蛋白蛋白蛋白质酶的表达后，该反应是trake kin酶蛋白的表达 zeae-maydis , expression of a protein that recognizes effector protein secreted by Colletotrichum graminicola and signals a hypersensitive response that destroys infected tissue through programmed cell death, and expression of a protein that recognizes effector protein secreted by Puccinia polysora and signals a hypersensitive response that destroys infected tissue through programmed cell death Dear Mr. Garcia: Thank you for your letter dated 2024年8月16日，要求对使用基因工程（改良玉米）开发的玉米进行监管状态审查（RSR）。In your letter, you described that the corn was modified to impart resistance to northern corn leaf blight, resistance to gray leaf spot, resistance to anthracnose stalk rot, and resistance to southern corn rust via expression of a resistance (R) protein that recognizes effector protein secreted by Setosphaeria turcica and signals a hypersensitive response that destroys infected tissue through programmed cell death, expression of a wall-associated kinase protein that triggers downstream immune responses after detecting Setosphaeria turcica , expression of an atypical pattern recognition receptor (PRR) protein, with only a leucine rich repeat region that triggers downstream immune responses after detecting Cercospora zeae-maydis , expression of an L-type lectin receptor kinase protein that triggers downstream immune responses after detecting Cercospora zeae- maydis , expression of a protein that recognizes effector protein secreted by Colletotrichum graminicola and signals a hypersensitive response that destroys infected tissue through programmed cell death, and expression of a protein that recognizes effector protein secreted by Puccinia polysora and signals a hypersensitive response that destroys infected tissue through programmed cell death.