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动物能教会我们什么关于进化、人类基因组和人类疾病的知识
摘要 自从我开始做博士后研究以来的过去 20 年里，遗传学和基因组学领域发生了巨大的变化。我整个职业生涯的主要研究目标一直是了解人类疾病遗传学，并且我开发了比较基因组学和比较遗传学来生成了解人类疾病的资源和工具。通过比较基因组学，我对足够多的哺乳动物进行了测序，以了解人类基因组中每个碱基的功能潜力，并选择了脊椎动物来研究赋予许多物种关键性状的进化变化。通过比较遗传学，我将狗开发为人类疾病的模型，表征基因组本身并确定导致狗复杂疾病和癌症的生殖系基因座和体细胞突变列表。将所有这些发现和资源汇总在一起，为了解基因组进化、人类及其最好的朋友的复杂性状和癌症的遗传学打开了新的大门。
![FDA-2021-D-0398]人类基因治疗产品...](/simg/9/9c64d384960491c78e43de88a6f22f4d5f673d84.webp)
FDA-2021-D-0398]人类基因治疗产品...
该文件计划于 2024 年 1 月 30 日在《联邦公报》上公布，并可在线查阅：https://federalregister.gov/d/2024-01788 和 https://govinfo.gov
框架和合法化人类基因编辑技术的法律法规：虚构的关键方面和功能
AurélieMahalatchimy，Pin Lau Lau，Phoebe Li，Mark Plear抽象基因编辑技术，即那些能够改变有机体DNA的人，是全球竞争的对象和国家和地区之间的监管种族。试图为用户提供足够的法律框架保护法律框架，但对于基因编辑技术的开发人员来说足够灵活。本文探讨了欧盟级法规对人类基因编辑技术的法律调节的构建中的想象，并确定了其三个关键相关方面：围绕自然性的紧张感；维护道德和道德；并追求医疗目标来保护人类健康。关注使用基因编辑技术与优生学和人类增强有关的问题产生了多方面的虚构。我们认为，尽管欧盟在内部市场方面具有强大的能力，但这种虚构的不仅限制了欧盟级别的监管，而且还试图确保其合法化。关键词欧盟；框架；基因编辑；想象力；法律;科学技术研究1。引言全球骚动是在2018年中国科学家He-kui 1的宣布之后，成功使用CRISPR 2来编辑了双胚胎的基因。所产生的双胞胎，名为Lulu和Nana的双胞胎，天生健康，据称CCR5基因改变了，使它们对人类免疫缺陷病毒（HIV）的抗性。最大的关注点之一是使用基因编辑3种技术来修改人类种系。4这是在美国（美国），英国（英国）和中国的科学家的国际暂停性的。
与进一步使用人类基因组数据有关的道德，法律和社会挑战指南
本指南文件涉及与瑞士研究目的进一步使用人类基因组数据有关的道德，法律和社会挑战。它重点介绍了数据主体同意，数据保护和数据治理的主题，以及与患者和公民的对话和对话。本文档中的指导适用于所有大规模产生基因组数据的技术，例如整个基因组序列（WGS），整个外显子组测序（WES）和大规模基因分型。基因组数据（基因组学）的研究是所谓的OMICS研究的子学科，其特征是研究整个生物物质。其他OMICS研究包括例如转录组学，该研究分析了个体的RNA序列和蛋白质组学的整个，从而分析了一个人的蛋白质的整个蛋白质。基因组学领域之外的OMICS研究有可能提供类似的信息，并可能面临类似的道德挑战。因此，也可以咨询本文档以获取有关其他类型的OMICS研究的指导。本文档中的建议旨在支持参与进一步使用人类基因组数据的各种利益相关者。特别是，它对于样本或基因组数据的提供者，接受者和处理器以及涉及此类数据的调节（例如伦理或治理委员会）的处理器应该很有用。各种国际举措讨论了基因组数据的不同道德和法律方面及其进一步使用。5提议的建议的目的是促进一致的国家实践，以促进国家和国际合作，并在共享基因组数据时促进数据主体和公众的信任。最重要的是，一些良好的基因组倡议提供了各种政策和指导，例如全球基因组和健康联盟（GA4GH）1开发的框架以及超过一百万个基因组（B1MG）制定的政策。2世界卫生组织（WHO）目前正在制定有关基因组数据访问，使用和共享的高级原则的指南。3其他相关政策包括台北关于世界医学协会4发行的健康数据基础的道德原则的声明以及土著数据治理的护理原则。
大规模发现用于将 DNA 整合到人类基因组中的重组酶
最近的微生物基因组测序工作揭示了大量含有整合酶的移动遗传元件，这些整合酶可能成为有用的基因组工程工具。大型丝氨酸重组酶 (LSR)，例如 Bxb1 和 PhiC31，是噬菌体编码的整合酶，可以促进噬菌体 DNA 插入细菌基因组。然而，之前仅鉴定了少数 LSR，它们在人类细胞中的效率有限。在这里，我们开发了一个系统的计算发现工作流程，通过识别数千个新的 LSR 及其同源 DNA 附着位点。我们通过在人类细胞中对 LSR 进行实验表征来验证这种方法，从而产生了三类根据其效率和特异性彼此区分的 LSR。我们识别了可有效整合到与人类基因组正交的合成安装附着位点的着陆垫 LSR、具有计算可预测伪位点的人类基因组靶向 LSR，以及可以单向整合货物的多靶向 LSR，其效率与常用转座酶相似，特异性更高。每个类别的 LSR 在人类细胞中都进行了功能鉴定，总体而言，其质粒重组率比 Bxb1 高出 7 倍，基因组插入效率为 40-70%，载物大小超过 7 kb。总体而言，我们建立了一个范例，用于大规模发现微生物重组酶并直接从微生物测序数据重建其靶位。该策略提供了丰富的资源，包括 60 多种经过实验鉴定的 LSR，这些 LSR 可以在人类细胞中发挥作用，以及数千种额外的候选 LSR，可用于大负载基因组编辑，而不会暴露 DNA 双链断裂。
多谷氨酰胺障碍的人类基因组表征
针对严重的孟德尔疾病的PolyQ疾病基因超出规范Polyq 220疾病221 PolyQ疾病基因的子集（即AR，ATN1，ATXN2，CACNA1A，CACNA1A，HTT，HTT，TBP）具有222
利用工程重组酶将位点特异性 DNA 插入人类基因组
将大型 DNA 序列精确插入基因组的技术对于各种研究和治疗应用至关重要。大型丝氨酸重组酶 (LSR) 可以介导多千碱基 DNA 序列的直接、位点特异性基因组整合，而无需预先安装着陆垫，但目前的方法存在插入率低和脱靶活动率高的问题。在这里，我们提出了一个全面的工程路线图，用于联合优化 DNA 重组效率和特异性。我们结合定向进化、结构分析和计算模型来快速识别附加突变组合。我们通过供体 DNA 优化和 dCas9 融合进一步提高了性能，从而实现了同时招募目标和供体。顶级工程 LSR 变体在内源性人类基因座上实现了高达 53% 的整合效率和 97% 的全基因组特异性，并有效整合大型 DNA 货物（测试高达 12 kb），以在具有挑战性的细胞类型（包括非分裂细胞、人类胚胎干细胞和原代人类 T 细胞）中稳定表达。这种合理设计 DNA 重组酶的蓝图使得精确的基因组工程成为可能，而不会产生双链断裂。
