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血友病基因治疗的伦理问题：叙述性评论
[1] Mannucci PM、Tuddenham E. 血友病 - 从皇室基因到基因治疗。Med Prog。2001；344：1773 – 9。10.1056/NEJM200106 073442307。[2] Gura T. 遭遇挫折后，基因治疗取得进展。小心翼翼。Science 2001；291：1692 – 7。https://doi.org/10.1126/SCIENCE.291.5509.1692/ASSET/C91F1A99-462E-4F73-9EEB-75E30E463989/ASSETS/GRAPHIC/1692-5.GIF。[3] BIOMARIN。首个针对成人重度血友病 A 的基因疗法，BioMarin 的 ROCTAVIANTM (valoctocogene roxaparvovec)，已获欧盟委员会 (EC) 批准。https://investors.biomarin.com/2022- 08-24-First-Gene-Therapy-for-Adults-with-Severe-Hemophilia-A,-Bio Marins-ROCTAVIAN-TM-valoctocogene-roxaparvovec-,-Approved- by-European-Commission-EC ; 2022 [2022 年 9 月 14 日访问]。[4] Mancuso ME、Mahlangu JN、Pipe SW。血友病治疗格局的变化：从标准半衰期凝血因子浓缩物到基因编辑。柳叶刀。2021；6736:1 – 11。https://doi。 org/10.1016/s0140-6736(20)32722-7 [5] Kimmelman J. 人类基因转移的伦理问题。自然基因评论。2008；9：239-44。https://doi.org/10.1038/nrg2317 [6] Berntorp E. 血友病护理进展：伦理问题。血友病。2002；8：435-8。https://doi.org/10.1046/j.1365-2516.2002.00615.x [7] DiMichele D、Miller FG、Fins JJ。基因治疗伦理与血友病：不可避免的治疗未来？血友病。 2003 年；9:145 – 52。https://doi.org/10.1046/j.1365-2516.2003.00725.x
转化生物医学中的 CRISPR/Cas9 技术
摘要 成簇的规则间隔短回文重复序列 (CRISPR) - RNA 引导的 Cas9 内切酶系统为包括人类在内的多种哺乳动物物种的精确基因组编辑提供了一种快速有效的方法。CRISPR/Cas9 技术允许通过进行删除、插入或 DNA 供体指导的精确序列修饰，在一个主要步骤中对所选基因的位点特定位置进行修饰。Cas9 与序列特异性引导 RNA 形成核蛋白复合物，以在互补 DNA 靶中产生双链断裂。此外，双链断裂修复机制可导致预期的基因修饰。CRISPR/Cas9 系统是一种广泛用于基因组修饰、编辑和其他生物技术应用的技术，例如功能注释、用于可视化特定基因组位点的系统和基因的转录控制。CRISPR/Cas9 介导的实验动物基因组操作有助于理解基因功能，并已成为一种模拟人类疾病的流行方法。此外，CRISPR-Cas9 系统在人类基因中的应用日益广泛，成为一种用于人类疾病分子鉴定和治疗的极其强大的技术。在这篇综述中，我们介绍了 CRISPR/Cas9 技术的基本原理及其在转化生物医学中的应用的最新进展。
![arXiv:2502.01012v1 [cs.LG] 2025 年 2 月 3 日](/simg/g:\will\search\icon\source\6\64c8887d233e4545c48c2c43afc145dcc5acc984.webp)
arXiv:2502.01012v1 [cs.LG] 2025 年 2 月 3 日
最近的技术进步引入了新的高通量方法来研究宿主-病毒相互作用，但在感染期间测试宿主基因对之间的协同相互作用仍然相对缓慢且劳动密集。识别有效抑制病毒复制的多基因敲除需要搜索所有可能的目标基因对的组合空间，而通过蛮力实验是行不通的。尽管用于顺序实验设计的主动学习方法已显示出良好的前景，但现有方法通常仅限于单基因敲除或小规模双基因敲除数据集。在本研究中，我们提出了一个集成的深度主动学习 (DeepAL) 框架，该框架结合了来自生物知识图谱 (SPOKE，可扩展精准医学开放知识引擎) 的信息，以有效地搜索 HIV 感染中 356 个人类基因的所有成对敲除的大型数据集的配置空间。通过图形表示学习，该框架能够生成特定于任务的基因表示，同时平衡探索-利用权衡，以精确定位高效的双基因敲除对。我们还提出了一种用于不确定性量化的集成方法，以及通过通路分析对我们的算法选择的基因对进行解释。据我们所知，这是第一项在规模可观的双基因敲除实验数据（356 x 356 矩阵）上显示出良好结果的研究。
COVID-19的空间转录组表征肺炎鉴定了与组织损伤有关的免疫电路
简介药物重新利用是一种有效的策略，可以以时间和成本效益的方式向市场运送药物。罕见疾病可以从这种策略中受益最大，因为它们通常是致命的，迅速进行的并且具有很高的未满足临床需求（1）。Duchenne肌肉营养不良症（DMD）是一种与这些标准相匹配的造成巨大疾病，使其成为药物再利用的良好候选者。在DMD中，由于最长的人类基因DMD突变，肌肉缺乏细胞骨架中的函数肌营养不良蛋白。这种缺乏导致肌肉脆弱性，失调的离子通道和复杂的病理生理学导致骨骼肌的长期变性（参见参考2）。心脏和平滑肌也受到影响，以及表达肌营养不良蛋白同工型（例如血管内皮，大脑）的其他组织类型，但程度较小。DMD患者依靠轮椅大约12年（3，4），并最终死于成年初期的心肺衰竭（约26岁）（4）。皮质类固醇（即，泼尼松/泼尼松[Pred]，Deflazacort）已成为20年以上的标准护理药物治疗，将移动损失延迟了2 - 3年，并大大降低了脊柱纠正手术和机械通风和机械通风和机械性通风和Cardiomyopty（5）的要求（5）。但是，他们的长期使用与
CRISPR复制
摘要 CRISPR/Cas 系统已成为代谢工程和人类基因治疗中基因组编辑的有力工具。然而，使用 CRISPR/Cas 系统在染色体上定位整合异源基因的最佳位点仍是一个悬而未决的问题。选择合适的基因整合位点需要考虑多个复杂的标准，包括与 CRISPR/Cas 介导的整合、遗传稳定性和基因表达相关的因素。因此，在特定或不同的染色体位置上识别此类位点通常需要大量的表征工作。为了应对这些挑战，我们开发了 CRISPR-COPIES，这是一种用于识别 CRISPR/Cas 促进的整合位点的计算流程。该工具利用 ScaNN，这是一种基于嵌入的最近邻搜索的先进模型，可快速准确地进行脱靶搜索，并可在几分钟内识别大多数细菌和真菌基因组的全基因组基因间位点。作为概念验证，我们利用 CRISPR-COPIES 表征了三种不同物种中的中性整合位点：酿酒酵母、Cupriavidus necator 和人类细胞系。此外，我们还为 CRISPR-COPIES 开发了一个用户友好的 Web 界面 (https://biofoundry.web.illinois.edu/copies/)。我们预计 CRISPR-COPIES 将成为靶向 DNA 整合的宝贵工具，并有助于表征合成生物学工具包，实现快速菌株构建以生产有价值的生化物质，并支持人类基因和细胞治疗应用。
人类生殖细胞基因组编辑：事实说明
基因编辑 基因编辑是通过插入、删除或修改 DNA 来改变生物体的特定遗传特征。新兴的基因编辑技术和工具（例如 CRISPR）可以以一定的精度编辑基因，从而扩大其在医疗、农业和工业领域的应用。这些突破性技术可能为治疗毁灭性的人类疾病和提供环境可持续的粮食生产系统提供一系列不同的选择，这些系统可以养活不断增长的世界人口，预计到 2050 年将超过 90 亿。目前，人类基因编辑的主要应用是非生殖细胞（“体细胞”），其中 DNA 的任何变化都不会传递给下一代。大多数人体细胞都是体细胞——肾脏、心脏、大脑、皮肤、骨骼、血液和结缔组织都是由体细胞组成的。1 体细胞基因改造正在带来传统疗法无法实现的变革性健康结果。 2 体细胞基因编辑程序的首次试验现已获得批准，人们普遍认为 CRISPR 可能有助于加速治疗以前无法治愈的疾病，例如血友病、囊性纤维化和杜氏肌营养不良症。 3 迄今为止，只有一种用于治疗视网膜营养不良症的基因疗法（Luxturna - Spark Therapeutics）和用于治疗淋巴细胞白血病的 Kymriah（Novartis）是基于细胞的基因疗法（“基因编辑”）的唯一例子。生殖细胞是指参与生殖的细胞（即精子或卵细胞），编辑这些细胞、它们的前体或早期胚胎的细胞意味着这些变化将传递给后代。
解构神经发生、移植和基因组编辑作为脑疾病的神经修复策略
损伤和疾病中的神经修复是再生医学中迫切需要解决的问题。由于大脑替换丢失和受损神经元的能力本质上有所下降，逆转长期认知和功能障碍是一个独特的问题。多年来，随着对神经发生机制的细胞和分子理解的进步，加上生物技术工具的先进性，神经修复已成为一个跨学科领域，该领域整合了发育神经生物学、移植和组织工程的发现，以设计针对疾病和患者的治疗方法，旨在促进本土康复或提供外源性低免疫原性干预。在破译神经个体发生蓝图和注释人类基因组方面的进展导致了有针对性的治疗机会的发展，这些机会有可能治疗最脆弱的患者群体，并且其临床研究结果表明即将实现临床转化。本综述讨论了成人神经发生研究结果如何为针对内源性神经再生机制的干预措施的开发提供参考，以及生物技术的进步（包括使用新的基因编辑工具）如何使有前途的复杂神经移植策略的开发成为可能。采用针对潜在神经病理学的多管齐下的策略，包括促进内源性再生、纠正患者的基因组突变以及输送转化的神经前体和成熟的疾病相关神经元群来替代受伤或丢失的神经组织，这已不再是幻想。
DNA 聚合酶μ兔多克隆抗体
产品名称 DNA Pol μ 兔多克隆抗体 宿主物种 兔 应用 WB;ELISA 物种交叉反应 人;大鼠;小鼠； 建议稀释度 Western Blot：1/500 - 1/2000。ELISA：1/40000。尚未在其他应用中测试。 免疫原 来自 DNA Pol μ 的合成肽。AA 范围：210-290 特异性 DNA Pol μ 多克隆抗体检测内源水平的 DNA Pol μ 蛋白。 制剂 含有 50% 甘油、0.5% BSA 和 0.02% 叠氮化钠的 PBS 液体。 储藏 储存于 -20°C。避免反复冻融循环。 蛋白质名称 DNA 指导的 DNA/RNA 聚合酶 mu 基因名称 POLM 细胞定位 细胞核。 纯化 使用表位特异性免疫原，通过亲和层析法从兔抗血清中亲和纯化抗体。克隆性 多克隆 浓度 1 mg/ml 观察到的条带 54kD 人类基因 ID 27434 人类 Swiss-Prot 编号 Q9NP87 别名 POLM；polmu；DNA 引导的 DNA/RNA 聚合酶 mu；Pol Mu；末端转移酶 背景催化活性：脱氧核苷三磷酸 + DNA(n) = 二磷酸 + DNA(n+1)。,辅因子：镁。,功能：似乎充当 Ig 变位酶，负责免疫球蛋白 (Ig) 基因超突变。,相似性：属于 DNA 聚合酶 X 型家族。,相似性：包含 1 个 BRCT
CRISPR-Cas9 在动物建模中应用的优势与挑战：简要回顾
CRISPR 是一种非常强大的技术，可以调节基因组中的任何靶基因，具有良好的治疗目的。CRISPR-Cas9 是一种方便的基因操作工具。尽管如此，人类基因编辑，特别是生殖基因的广泛后果尚无法预测。首先，一旦编辑，基因将成为人类后代的一部分，可能无法从人类中消除；其次，成功率无法保证；第三，编辑的保真度，因为它可能会影响不相关的基因或未指定的 DNA 片段；最后但并非最不重要的是，它对基因相互作用、网络和信号通路的影响可能难以预测。CRISPR-Cas9 主要包括精确的基因组编辑、快速性和成本效益、疾病模型的创建、基因功能的研究、基因治疗和转化研究中的应用以及物种的广泛多样性。该技术还引发了科学界的道德和伦理担忧。美国国立卫生研究院 (NIH) 要求对人类细胞中的基因修饰进行伦理和安全批准。 NIH 目前不资助人类胚胎中 CRISPR 的研究，并反对在生殖细胞中使用 CRISPR，因为这些改变将是永久性的和可遗传的。该技术有望对癌症治疗产生最深远的影响。基于 CRISPR 的技术的最新进展正在重新定义癌症的研究方式，并有可能改善抗癌疗法。改进该技术的一种方法是使用机器学习方法来理解 CRISPR 错误并预测更具体的编辑和修复结果。
增加公众参与基因编辑辩论
鉴于临床种系编辑的各种可能影响，我们可以期望如何最好地调节它。可以指出编辑的承诺：“大约有6％出生的婴儿的遗传或部分遗传起源具有严重的先天缺陷。”种系基因编辑可以提供“单基因疾病的新型治疗”，并有助于克服多基因疾病（Gyngell等人。2017，503），为一些夫妇提供“避免通过单基因疾病的唯一方法”（Gyngell等人。2017，500）在体外受精或植入前遗传诊断的情况下（Gyngell等人2017，499）。也可以指出可能的编辑危险的例子：“父母可以承受强大的同伴和结婚压力，以增强子女。具有编辑DNA的儿童可能会以有害的方式受到心理影响。许多宗教团体和其他人可能会发现重新设计人类的基本生物学的想法。对技术的不平等访问可能会增加不平等。遗传增强甚至可以将人类分为亚种。此外，将遗传修饰引入子孙后代可能会对物种产生且可能有害的影响。除非所有携带者都同意放弃孩子，否则不能从基因库中删除这些突变，或者使用遗传程序来确保它们不会将突变传播给其子女”（Lander等人2019）。这两个例子都提供了足够的理由，可以将公众包括在审议中，以了解如何最好地调节人类基因编辑。毕竟，它可以“可以放射几乎改变生活的每个领域，包括人类健康，动植物耕作和