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冷冻揭示了NAV1的前所未有的结合位点。 ...
摘要电压门控钠（Na V）通道Na V 1.7由于其参与人类疼痛综合征，已被确定为潜在的新型镇痛靶标。然而，临床上可用的Na V通道阻断药物在9个Na V通道亚型中没有选择性，Na V 1.1 – Na V 1.9。此外，当前已知的Na V 1.7亚型选择性抑制剂（芳基和酰基磺胺）的两个已知类别具有不良特征，可能会限制其发育。到这一点理解Na v 1.7抑制剂的酰基磺酰胺类别的结构 - 活性关系，例如临床开发候选GDC-0310的例证，仅基于芳基磺胺酰胺抑制剂的单个共晶体结构，与电压 - 传感 - 感应 - sensing-sensing-sensing-sensing-domain domain domain 4（vsd4（VSD4）。为了推进针对Na V 1.7通道的抑制剂设计，我们使用低温电子显微镜（Cryo-EM）追求高分辨率结合的Na V 1.7-VSD4结构。在这里，我们报告了GDC-0310通过与芳基磺胺酰胺抑制剂类结合姿势正交结合模式与Na V 1.7-VSD4接合，该模式识别Na V通道中的可预见的未知配体结合位点。这一发现实现了一种新型杂种抑制剂系列的设计，该系列桥接了芳基 - 磺胺酰胺结合口袋，并可以产生具有实质性分化的结构和特性的分子。总体而言，我们的研究强调了使用迭代和高分辨率结构引导的抑制剂设计来追求挑战性药物靶标的冷冻EM方法的力量。这项工作还强调了膜双层在优化靶向VSD4的选择性NA V通道调节器中的重要作用。
第一性原理密度泛函理论和机器学习技术预测 PtPd 基高熵合金催化剂上的水吸附位点
该期刊文章的自存档后印本可在林雪平大学机构知识库 (DiVA) 找到：http://urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:liu:diva-192317 注意：引用该作品时，请引用原始出版物。 Rittiruam, M., Setasuban, S., Noppakhun, J., Saelee, T., Ektarawong, A., Aumnongpho, N., Boonchuay, S., Khajondetchairit, P., Praserthdam, S., Alling, B., Praserthdam, P., (2023)，第一原理密度泛函理论和机器学习技术用于预测 PtPd 基高熵合金催化剂上的水吸附位点，高级理论与模拟，6(4)，2200926。https://doi.org/10.1002/adts.202200926
高度重排的非洲假鳃鳉鱼核型中卫星 DNA 基序保守，间质端粒位点缺乏
。CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可，根据 提供（未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是此预印本的版权持有者此版本于 2023 年 3 月 29 日发布。；https://doi.org/10.1101/2023.03.28.534604 doi：bioRxiv 预印本
针对酶的活性位点的黄嘌呤氧化酶的新型可逆抑制剂
摘要：黄嘌呤氧化酶（XO）是一种氟蛋白蛋白，可将低黄嘌呤氧化为黄嘌呤，然后再催化尿酸，同时产生反应性氧。XO的功能改变可能导致严重的病理疾病，包括引起痛风的高尿酸血症和组织的氧化损伤。这些发现促使研究旨在针对这种关键酶的活性。在一项虚拟筛查研究的过程中，旨在发现针对另一种氧化还原酶超氧化物歧化酶的新型抑制剂，我们鉴定了四种具有非纯碱结构的化合物，即ALS -1，-1，-8，-15和-28，能够直接抑制XO。其抑制作用机制的动力学研究允许将这些化合物定义为XO的竞争抑制剂。最有效的分子是ALS-28（K I 2.7±1.5 µm），其次是ALS-8（K I 4.5±1.5 µm），而有效的ALS-15（K I 23±9 µm）和ALS-1（K I 41±14 µm）。对接研究阐明了ALS-28的抑制活性的分子基础，这阻碍了酶腔通道的底物与动力学研究中观察到的竞争机制一致地进入底物。此外，从ALS -8，-15和-1的停靠姿势中出现的结构特征可能解释了相对于ALS -28的较低抑制能力。所有这些结构无关的化合物代表了有价值的候选物，以进一步阐述有希望的铅化合物。
人类细胞色素P450 17A1结构具有前列腺癌药物阿比瑞酮的代谢产物，揭示了底物结合可塑性和第二个结合位点
乙酸阿比特酮是用于cast割前列腺癌的第一线治疗。该前药在体内被脱乙酰化至阿比特龙，这是Cy- Toochrome P450 17A1（CYP17A1）的有效和特定的抑制剂。cyp17a1执行了两个顺序步骤，这些步骤是驱动前列腺癌增殖的and-drogens的生物合成所需的，这类似于乳腺癌中的雌激素。可以进一步在类固醇A环上向多种代谢产物进行体内转移，并抑制CYP17A1。尽管其设计为主动站点 - 定向底物类似物，但阿比罗酮及其代谢产物表现出混合竞争性/非竞争性抑制作用。为了理解它们的结合，我们用三个主要的阿比罗酮代谢物解决了CYP17A1的X射线结构。尽管类固醇A环和取代基的构型不同，但在CYP17A1活性位点上，所有三个结合了类固醇芯与I螺旋的堆积物，并且A环C3酮或羟基氧形成与Abiraterone本身相似的N202的氢键。用3-酮，5α-阿比罗酮的CYP17A1结构求解至2.0Å，这是CYP17A1复合物迄今为止最高的分辨率。该结构在f/g环附近具有额外的电子密度，这可能是抑制剂的第二个分子，并且可以解释非竞争性内在。相邻ASN52的突变使其在该空间中定位其侧链，维持酶活性并预先定量外围配体的结合。总的来说，我们的发现提供了对阿比罗酮代谢产物结合和CYP17A1功能的进一步见解。
1 BRCA1二级剪接位点突变驱动外显子...
保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。永久性。预印本（未经Peer Review认证）是作者/资助者，他已授予Medrxiv的许可证，以在2023年3月21日发布此版本中显示此版本的版权所有者。 https://doi.org/10.1101/2023.03.20.23287465 doi：medrxiv preprint
组蛋白乙酰化位点在心脏肥大和心力衰竭中的作用
心力衰竭是由导致心脏肥大的各种生理和病理刺激引起的。这种病理过程常见于多种心血管疾病，并最终导致心力衰竭。心脏肥大和心力衰竭的发展涉及基因表达的重编程，这一过程高度依赖于表观遗传调控。组蛋白乙酰化受心脏应激的动态调节。组蛋白乙酰转移酶在心脏肥大和心力衰竭的表观遗传重塑中起重要作用。组蛋白乙酰转移酶的调控是信号转导和下游基因重编程之间的桥梁。研究心脏肥大和心力衰竭中组蛋白乙酰转移酶和组蛋白修饰位点的变化将为治疗这些疾病提供新的治疗策略。本综述总结了组蛋白乙酰化位点和组蛋白乙酰化酶与心脏肥大和心力衰竭的关联，重点介绍了组蛋白乙酰化位点。
编辑 γ 珠蛋白阻遏物结合位点可恢复胎儿血红蛋白合成并纠正镰状细胞病表型
镰状细胞病 (SCD) 是由成人血红蛋白 (Hb) 链中的单个氨基酸变化引起的，这种变化会导致 Hb 聚合和红细胞 (RBC) 镰状化。导致胎儿 珠蛋白在成年期产生的突变共同遗传，胎儿 Hb 的遗传性持续性 (HPFH) 降低了 SCD 的临床严重程度。HBG 珠蛋白启动子中的 HPFH 突变会破坏阻遏物 BCL11A 和 LRF 的结合位点。我们使用 CRISPR-Cas9 通过产生插入和缺失来模拟 HBG 启动子中的 HPFH 突变，从而导致已知和推定的阻遏物结合位点的破坏。编辑患者来源的造血干/祖细胞 (HSPC) 中的 LRF 结合位点可导致 珠蛋白去阻遏和镰状表型的纠正。用靶向 LRF 结合位点的 gRNA 处理的 HSPC 异种移植在重新植入 HSPC 方面表现出较高的编辑效率。这项研究确定了 LRF 结合位点是基因组编辑治疗 SCD 的有力靶点。
用磷光铂（II）配合物的DNA寡核苷酸的位点特异性金属化用轻型缓冲液控制DNA纳米版
合成的DNA/RNA链是出色的工程材料，用于开发纳米版和纳米机器，可以在传感中找到应用，1个药物输送，2个成像3和分子运输。4 Watson-Crick – Frank-Lin碱基配对的高可编程性，以及相互作用的可逆性以及将其用作多功能分子支架的可能性，使合成DNA特别适合设计精确的纳米级结构。2 B，5,6基于DNA的纳米器件通常是通过理性设计的 - 可识别特定分子输入（例如核酸，7个小分子8或蛋白质）的特定分子输入的核酸域而开发的。9通过多种外源刺激（包括温度10
用喷气机识别太阳微叶片中的能量释放位点
1数据科学研究所，应用科学与艺术大学瑞士西北大学（FHNW），Bahnhofstrasse 6，5210 Windisch，瑞士windisch，电子邮件：andrea.battaglia@fattaglia@fhnw.ch 2 27，8039瑞士苏黎世3地球和太空科学学院，北京大学，北京大学，100871年，中国公关4物理研究所，大学Plats 5，8010 Graz，Austria，奥地利5 Skolkovo科学技术研究所，Bolshoy Bowlevard 30，Bld。1，121205俄罗斯莫斯科6号太阳能和环境研究的讲座天文台，格拉兹大学，坎泽尔霍时代19，9521，奥地利特雷芬7莱布尼兹莱布尼兹天体物理学研究所Potsdam（AIP） Daccó”，Universitàdellasvizzera Italiana，通过Patocchi 57，6605瑞士Locarno，瑞士9 Physikalisch-MeTEOROLOGICALIOG OBSEROLOGIOL PAVOSATOR DAVOS，世界辐射中心，7260 DAVOS DORF，瑞士DAVOS DORF，瑞士10号太空科学实验室，加利福尼亚大学7 Gauss University，7 Gauss Way，94720 berkeley，Ucarkeley <