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Exatecan 的 TOP1-DNA 捕获以及与 ATR 抑制剂的联合治疗
Exatecan 和 deruxtecan 是抗肿瘤喜树碱衍生物，正在开发中作为肿瘤靶向递送弹头，配方包括肽、脂质体、聚乙二醇 (PEG) 纳米颗粒和抗体-药物偶联物 (ADC)。在这里，我们报告了 exatecan 与临床批准的拓扑异构酶 I (TOP1) 抑制剂的分子药理学以及用于验证生物标志物和 exatecan 与 ATR 抑制剂组合的临床前模型的比较。在 TOP1 裂解复合物界面处对 exatecan 结合进行建模表明，除了喜树碱与 TOP1 残基 R364、D533 和 N722 的三种已知相互作用外，还表明与侧翼 DNA 碱基和 TOP1 残基 N352 存在两种新的分子相互作用。因此，与临床上使用的传统 TOP1 抑制剂相比，依沙替康表现出更强的 TOP1 捕获能力、更高的 DNA 损伤和细胞凋亡。我们证明了 SLFN11 表达和同源重组 (HR) 缺陷 (HRD) 作为依沙替康反应的预测生物标志物的价值。我们还表明，依沙替康与临床 ATR 抑制剂 ceralasertib (AZD6738) 协同杀死癌细胞。为了确定这种组合的转化潜力，我们测试了 CBX-12，这是一种临床开发的 pH 敏感肽-依沙替康缀合物，可选择性靶向癌细胞，目前正在进行临床试验。CBX-12 与 ceralasertib 的组合显着抑制了小鼠异种移植中的肿瘤生长。总的来说，我们的结果表明
MC 0161/69-最终版
侦察机 118 反潜战飞机 118 优势与劣势 * „ .119 未来发展与重要趋势» 119 苏联集团两栖能力 120 海军步兵 *.• 120 突击运输能力 p*.«,**»*«,.*»,»#* 120 行政运输能力 121 优势与劣势 .121 未来发展与重要趋势 .121 作战条令、武器使用 .和战斗力 121 战略进攻作战 121 反打击舰队作战 122 反潜作战 ...... .123 反舰作战 124 水雷战 . . 124 苏联舰队区域防御与侧翼支援 ... ..... ........... ....... * I25 华沙海军远海作战能力 126 华沙海军在海外水域的部署情况 126 域外部署范围 126 军事意义 1^2 一般意义 I 34 非苏联华沙海军 • ••,»•».*« l3^ 一般 F>.,.F ,F• j*,,..,..«,»»#.*«*»*/'»**F<> l3^ 保加利亚 ........ ...t., * # I 3 6 德国苏联占领区（SOZG） ,«,*# I 36 波兰和 * 136 罗马尼亚 .«.«F # 13^ 物流和供应 I 37 海上物流 I37 岸上物流 • .,*»,..« » r .., ..I37 非苏联华沙海军的后勤 • I 38 内陆水道 - 海军应用 138 北海航线 138 苏联集团商船和渔船队 139 一般 o.«««»..«;# # 0 , «,*,•# 139 苏联集团商船队 139 军事意义 ............... .... 140 苏联集团渔船队 ................ 1^1 军事意义 «..»..F. 141 其他欧洲共产主义海军力量 141 阿尔巴尼亚 »FF, .141 南斯拉夫 .......... 1^1
内饰
VantageXL 由 Thompson Aero Seating 的工业设计团队和 Factorydesign 工作室合作打造，是一款面向前方的交错座椅，可直接进入过道（1-2-1），最小座椅宽度为 23 英寸，全平床宽度至少为 24 英寸，由于脚部空间不会变窄，因此非常实用。2022 年的改进包括延长的过道侧翼，以保护头部周围的隐私，更大的控制台表面，以及带有集成 PED 支架和易于更换的卡式盒的多功能双折叠桌。XLSuite 适用于所有空客和波音双通道平台，是 A330 上第一款带门的全平商务舱套房（也是 A330 领域最宽的座椅）。 2022 版 VantageXL 还配备了可旋转的多位置鸡尾酒桌、可关闭的储物格以及带集成耳机挂钩的组合式功能灯和阅读灯。选配列表也得到了增强，包括热门选择，例如现在套房门由半透明隔板和软触显示器环绕，以及可容纳高达 20 英寸的 IFE 显示器，所有这些都位于一个经过认证的座椅平台下。定制选项包括座椅内的装饰和饰面或某些元素，一直到完全定制的面向客户的区域，甚至是完全定制的座椅版本，为客户量身定制。一个非常有效的选择是将 XL 座椅与前排增强版座椅无缝集成
强迫症 - 螺栓障碍（OCD）与...
背景。强迫症 - 强迫症（OCD）是一种精神病，导致了巨大的困扰和生活质量差。成功治疗强迫症受到有关其病理生理学知识的有限限制。这项研究旨在使用脑电图（EEG）事件相关电位（ERP）研究OCD的病原体，从多个任务引起了多个神经过程中与障碍相关的脑活动的差异。方法。ERP数据。与错误相关的负性（ERN）是通过侧翼任务引起的，而N200和P300是使用GO/NOGO任务生成的。对神经反应振幅的主要比较和神经活性的拓扑分布是在所有时间点和电极上使用头皮场差进行的。结果。与HCS相比，强迫症组显示出改变的ERP分布。与以前有关OCD中ERN和N200地形的文献形成鲜明对比，该文献报告了额额中央负电压，我们检测到阳性电压。此外，在额叶区域中发现p300的负数较小。这些ERP发现都与强迫症症状严重程度有关。结论。这些结果表明，患有强迫症的个体在多个执行功能相关的过程中显示出改变的额神经活动，支持OCD的额叶功能障碍理论。此外，由于ERP和强迫症症状严重程度的改变之间缺乏关联，因此它们可能被认为是OCD的潜在候选内表型。
海军陆战队需要的舰船
这艘不同寻常的舰艇将在很大程度上解决下述海军两栖作战的缺陷，这应该是海军陆战队最感兴趣的话题。2019 年 4 月的《诉讼程序》主要致力于两栖作战，揭示了这些作战面临的最关键问题：“参议院武装部队委员会即将出台的（20 财年 [2020 财年]）国防授权法案草案表明，未来对手的技术进步使得两栖攻击过于危险。”1 这一结论必须基于一个简单的事实，即我们所有的两栖舰艇和支援舰艇都很容易受到无处不在的反舰导弹的攻击，因此必须谨慎地保持在距离敌方海岸至少 100 英里的位置。显然，这排除了对防守严密的沿海阵地甚至任何有争议地区的直接攻击。出于这个和其他原因，我们在第二次世界大战中看到的那种直接越滩攻击迄今为止还没有被海军陆战队策划过。然而，新任司令官戴维·H·伯杰将军指出，联合强行进入行动“并非无关紧要”。一艘新舰艇可以使这种行动以及下文描述的远征前进基地行动成为可能。这可能是司令官的新举措之一。海军和海军陆战队现在依赖于在敌方侧翼或靠近海岸的岛屿上的争议地区建立远征前进基地 (EAB)。这被称为远征前进基地行动 (EABO)。这似乎很有道理。事实上，这在本质上与侧翼攻击非常相似。道格拉斯·A·麦克阿瑟将军
年龄对成人行政职能的影响不是性别特定的
目的：许多研究表明，与衰老相关的执行功能（EF）有所下降。但是，很少有调查检查整个成年期性别之间的下降是否相似。本研究研究了成年早期至后期男女与女性之间与年龄相关的EF的下降。方法：在18至78岁之间的总共302名参与者（181名妇女）在家完成了四个基于计算机的认知任务：一项基于箭头的侧翼任务，基于字母的视觉搜索任务，跟踪测试和CORSI任务。这些任务分别测量了抑制，注意力，认知灵活性和工作记忆。为了调查年龄，性别及其对特定EF和全球EF分数的潜在影响，我们将样本人口分为五个年龄段（即18 - 30，30，31 - 31 - 44，44，45 - 45 - 54，54，55 - 55 - 64，65 - 65 - 65 - 78），并将协方差（Mancova和Ancova）分析为教育和指向变量。结果：性别不会显着影响年龄组的EF表现。但是，在每项任务中，来自三个最年轻的群体（<55 y/o）的参与者都优于两个最古老的参与者。全球分数的结果还表明，与55岁以前的EF降低显着明显。结论：我们的结果表明，EF与年龄相关的下降，包括抑制作用，注意力，认知灵活性和工作记忆，在55岁的年龄左右变得显而易见，并且任何年龄之间的性别之间都没有差异。本研究提供了有关年龄和性别对整个成年期EF影响的其他数据，从而填补了现有文献的显着空白。
DNA 超声逆向 PCR 用于基因组规模分析未知侧翼序列
图 1 超声逆向 PCR (SIP) 的可视化表示。图中使用的缩写包括 KoRV — 考拉逆转录病毒、LTR — 长末端重复、pol — 聚合酶基因。 (a) 整合到考拉基因组 DNA 中的 KoRV 原病毒以典型的 LTR 区域 (绿色框) 和逆转录病毒基因 (蓝色框) 两侧的形式显示。注意：为简单起见，仅以图表形式表示 pol 基因 (红色框) 的大致位置。 (b) 使用超声处理将考拉基因组 DNA 碎裂成平均长度为 2-7 kb 的片段。然后对碎裂的 DNA 进行平端修复和磷酸化 (未显示)。 (c) 随后将样品分成两部分：非适配器组 (c1) 和适配器组 (c2)。非接头组在环化之前未进行任何修改，而接头组在 DNA 分子的两端连接有相同的接头序列（黄色框），用于辅助解释环化和扩增后的倒置扩增子序列。（d）接头组和非接头组均环化，从而产生环状 DNA 模板。（e）环状 DNA 模板用两组针对 KoRV 的 pol 和 LTR 区域的引物进行扩增。没有这些引物结合位点的环状模板不会扩增。（f）扩增和测序产物被倒置，引物结合位点位于扩增子的侧翼。产生了两种主要类型的 PCR 产物：（i）由 LTR 引物扩增的 PCR 产物和（ii）由 pol 引物扩增的 PCR 产物
通过 CRISPR/Cas9 介导的基因编辑在水稻中创造香味基因 OsBADH2 的新等位基因
稻米的香味是决定其可接受性和市场竞争力的关键品质性状。对稻米香味的深入研究发现，甜菜碱醛脱氢酶（OsBADH2）的突变导致稻米产生香味。CRISPR/Cas9 系统等基因编辑技术为通过定点诱变加速改善稻米品质开辟了新途径。在本研究中，我们利用 CRISPR/Cas9 工具创建 OsBADH2 的新等位基因，从而将香味引入优良非芳香水稻品种 ASD16。使用针对 OsBADH2 第 7 外显子中 sgRNA 侧翼区域的引物对假定的转化子进行 PCR 分析，发现 T 0 代中有 37.5% 的潜在多等位基因突变。对 T 0 系叶片进行感官评价测试，鉴定出属于五个独立产生香味事件的十三个系。这些芳香 T 0 系的序列分析确定了 22 种不同类型的突变，这些突变位于 sgRNA 区域的 -17 bp 至 +15bp 范围内。品系 #8-19 中的 -1/-2 bp 缺失和品系 #2-16 中的 -8/-5 bp 缺失产生了强烈的香气，并且该表型在 T 1 代中稳定遗传。比较挥发性谱检测发现品系 #8-19 的 T 1 子代谷粒中存在新的芳香化合物，即吡咯烷、吡啶、吡嗪、吡嗪和吡唑。这项研究证明了使用 CRISPR/Cas9 创造 OsBADH2 的新等位基因可将香气引入任何非芳香水稻品种。
协议
协议＃：PI具有38年的尿素发育性大肠杆菌和其他BSL-2细菌物种的经验。过去，PI遵循了有关BSL-2生物安全预防措施的NIH指南。PI使用BSL-2细菌进行了38年的分子操作经验。重组质粒的构建用于创建大肠杆菌重组质粒，毒力因子基因将在4014 PSSC中的大肠杆菌菌株NU149或UTI89 DNA中放大PCR。每种PCR产物的设计将具有限制性核酸内切酶位点，将DNA侧翼的固定在PPP2-6，PCRISPPATHBRICK或PMMB91中。将使用适当的限制性核酸内切酶切割DNA，并与质粒DNA连接，还可以用适当的限制性核酸内切酶切割。连接的DNA将转化为大肠杆菌DH5α细胞，为PPP2-6和PCRISPPHATHBRICK质粒选择PMMB91质粒或氯霉素的氨苄西林抗性。含有正确的毒力因子基因的转化子将通过限制性核酸内切酶消化验证。验证后，将纯化的质粒DNA被电穿孔到大肠杆菌NU149或UTI89中。电穿孔比色杯可单一使用，并将其放入高压釜袋中。菌落将在含有氯霉素或氨苄青霉素的Luria琼脂板（LA）板上选择。使用后，板将被丢入高压釜袋中，用于使用高压灭菌。先前的研究表明，大肠杆菌可以自然对氯霉素和氨苄青霉素产生抗性。
功能宏基因组筛选揭示与污水污泥和工业废水相关的新型临床相关抗生素耐药基因
越来越多的证据表明，人类活动可能导致自然环境中细菌抗菌素耐药性基因 (ARG) 的流行率增加。许多环境研究已经使用下一代测序方法对宏基因组进行测序。然而，这种方法是有限的，因为它不能识别出不同的未表征基因或展示活性。环境宏基因组中的 ARG 表征对于了解耐药性的演变和传播非常重要，因为有几个临床上重要的耐药性基因源自环境物种的例子。本研究采用功能宏基因组方法来检测污水污泥、污泥改良土壤、受季铵化合物 (QAC) 影响的芦苇床沉积物和受影响较小的长期管理草地土壤中编码对超广谱 β -内酰胺类 (ESBLs) 和卡巴培南类药物耐药性的基因。在污水污泥、污泥改良土壤和 QAC 影响土壤中检测到了 ESBL 和碳青霉烯酶基因，它们与临床上重要的 β -内酰胺酶基因具有不同程度的同源性。对侧翼区域进行了测序，以确定潜在的宿主背景和遗传背景。在革兰氏阴性菌中发现了新的 β -内酰胺酶基因，其中一个与插入序列相邻的基因是 Pme1，这表明最近发生了动员事件和/或未来存在转移的可能性。污水污泥和富含季铵化合物 (QAC) 的工业废水似乎会传播和/或选择在长期管理的草地土壤中未检测到的 ESBL 基因。这项工作证实了自然环境是新型和可动员抗性基因的储存库，可能对人类和动物健康构成威胁。