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DNA不匹配维修系统的生物化学 - 大阪医学和药物大学存储库
图1真核MMR的概述MUTS同源物识别不匹配的碱基对。 MUTSα识别错误和小安培碱基，而MUTSβ识别大型安培碱基。 MUTLα与MUTSα-不匹配复合物相互作用。 PCNA通过夹具装载机放置在双链DNA链的不连续部分中的DNA上。夹具形的PCNA在滑动夹具孔时移动。由于PCNA的结构具有极性（侧面和前部），因此PCNA在保持其极性的同时移动到DNA上，并与MUTLα相互作用。 PCNA的极性不同会激活MUTLα以仅裂解新生的链侧，从而导致不匹配两侧的划痕。核酸外切酶EXO 1去除含错误的区域，所得的间隙区域充满DNA聚合酶δ，一种复制的聚合酶。除大肠杆菌及其相关物种外，人们认为许多真正的细菌将以几乎相同的机制反应。但是，预计区分新链和旧链的机制将会有所不同。24）。一些古细菌具有真核MMR（可能是从真实细菌水平传播的）40），这是少数族裔，大多数具有完全不同的机制，称为内质系统41）。内体是一种与限制酶具有结构和功能相似性的酶，并且在不匹配的碱基对附近裂解了双链DNA的两个链。这种双链裂解预计将通过同源重组系统修复。使用同源重组系统的维修反应非常准确，这是有道理的，因为修复合成是使用另一个DNA分子（染色体）作为模板的同源区域进行的，因此无需区分旧链和新链。
骨骼和牙科组织矿化：内质网/高尔基体复合物以及内溶液体和自噬转运系统的潜在作用
本文对内质网/高尔基体复合物和细胞内囊泡的潜在作用进行了回顾，导致或与脊椎动物组织矿化有关或相关。观察到钙离子积聚在内质网和高尔基体的小管和空隙中的观察结果表明，这些细胞器可能的重要性。在源自内体，溶酶体和自噬体的囊泡中存在相似水平的钙离子（接近毫米）。这些细胞器中磷酸离子的细胞水平也很高（毫米）。虽然尚未确定这些离子的矿物形成的来源，但有明显的理由考虑到它们可以从ATP用于合成代谢目的的情况下从线粒体中解放出来，也许与基质合成有关。发表的研究表明，钙和磷酸离子或其簇包含在上面指出的细胞内细胞器中，导致细胞外矿物质的形成。线粒体中隔离的矿物质已被记录为无定形钙钙。含离子簇或含矿物质的囊泡在质膜爆炸中退出细胞，分泌溶酶体或可能的腔内囊泡。这种细胞调节的过程为离子或矿物颗粒快速运输到骨骼和牙科组织的矿化前部提供了一种手段。在细胞外基质中，离子或矿物质可能会形成较大的聚集体和潜在的矿物核，并且它们可能与胶原蛋白和其他蛋白质结合。硬组织细胞如何执行管家和其他生物合成功能，同时运输细胞外基质所需的大量离子，这远非清晰。解决此评论中提出的这一问题和相关问题提出了进一步研究促进骨骼和牙科组织矿化的细胞内过程的指南。
通过酸进行白血病的生物相容性化疗...
摘要：针对癌细胞无法适应代谢应激这一问题，是传统癌症化疗的一种有前途的替代方法。FTY720（Gilenya）是一种经 FDA 批准用于治疗多发性硬化症的药物，最近有研究表明，它可通过下调必需营养转运蛋白来抑制癌症进展，从而选择性地饿死癌细胞。然而，FTY720 在给药时发生磷酸化时，可能会引发免疫抑制（淋巴细胞减少症）和心动过缓，因此禁止在临床上使用 FTY720 进行癌症治疗。通过酸可裂解的缩酮键，用聚乙二醇 (PEG) 封端其羟基，合成了一种前药，可特异性地防止循环过程中发生磷酸化，从而避免心动过缓和淋巴细胞减少症。聚乙二醇化还提高了水溶性。前药在细胞摄取后还原为完全有效的 FTY720，并在癌细胞中诱导代谢应激。已证实 FTY720 在弱酸性内体 pH 下释放增强，并且仅通过酸裂解药物即可显著下调白血病细胞中的细胞表面营养转运蛋白。重要的是，该前药在 BCR-Abl 驱动的白血病动物模型中表现出与 FTY720 几乎相同的功效，而不会在体内诱发心动过缓或淋巴细胞减少，突出了其潜在的临床价值。FTY720 的前药配方展示了通过解决特定分子机制来精确设计药物以避免不良影响的实用性，以及在经济上有利的新药开发替代方案。可以探索多种现有的癌症治疗剂的前药配方，以避免特定的副作用并保持或增强治疗效果。■ 简介
干细胞衍生的细胞外囊泡在神经再生中的应用
细胞外囊泡（EV）被定义为已知的异质囊泡，可保守，源自内体或质膜，并由细胞释放[1，2]。由于原核生物和真核细胞中细胞间通信的重要性，它们在正常的生理和病理生理学中都起着积极作用，这导致了它们的进化[3]。evs成为有助于这种交流的结构[4]。今天，众所周知，电动汽车是由它们起源和携带细胞特征的细胞编码和释放的。EV首先被认为是1946年血浆中的procagulant血小板衍生的颗粒。后来，由于沃尔夫（Wolf）于1967年进行的研究，这些结构开始被称为血小板粉[5，6]。他认为这些结构仅带有在那几年提供凝血活性的细胞残基。然而，后来意识到它们的功能责任要比携带细胞碎屑更多。evs由脂质，核酸，蛋白质（例如跨膜和胞质蛋白）以及与脂质代谢有关的蛋白质组成。它们被定义为被细胞排泄到细胞外空间中的脂质结合的囊泡[7-12]。通常，根据释放机制和维度进行了简单的分类，但是该分类仍未完全阐明。在未来几年将进行的研究将允许更新此分类。通常，根据释放机制和大小进行了简单的分类。随着研究继续进行将在未来几年进行的研究将允许更新此分类。根据国际细胞外囊泡学会（ISEV）在2024年发表的细胞外囊泡研究的最小信息（MISEV2023）指南，如果根据大小，密度，密度，密度，分子组成等特性（例如大小，密度，密度，密度，密度，密度，密度，密度）[13]，将继续仔细鼓励使用EVS子类型。
ERC高级赠款（已完成）
附件：LUMC（05-2024）ERC Advanced Grant（已完成）ERC Advanced Grant 2015循环组织巨噬细胞（TIMA）的ERC赠款项目：新型的早期诊断和治疗方法肿瘤学（Timascan）Jacques J.M.van dongen部免疫血液学和输血ERC高级赠款2015年 - 面板LS7 EC贡献：2.500.000欧元开始日期：2016年11月1日 - 2023年10月31日结束日期：2023年10月31日主机机构：Erasmus Medical Center是申请时的寄宿机构因此，LUMC在整个项目期限内一直是主机机构。阅读更多信息：EC Cordis网站ERC Advanced Grant 2015的Timascan Project ER位于内体定位和进一步运动的主管（ERCOPE）PI：SJAAK NEEFJES部门。细胞和化学生物学ERC高级赠款2015年 - 面板LS3 EC贡献：2.383.625欧元开始日期：2016年9月1日 - 结束日期：2022年8月31日，托管机构：荷兰癌症研究所是荷兰癌症研究所，是申请时的荷兰癌症机构因此，LUMC在整个项目期限内一直是主机机构。阅读更多信息：EC Cordis网站的ERCOPE项目Sjaak Neefjes已经获得了2009年ERC Advanced Grant，荷兰癌症研究所作为房东机构。ERC Advanced Grant 2014新颖的材料，以改善磁共振成像（Noma-MRI）Andrew Webb部门放射学ERC高级赠款2014年 - 面板LS7 EC贡献：2.263.692欧元开始日期：2015年11月1日 - 结束日期：2021年4月30日，2021年4月30日阅读更多：NOMA -MRI Project in Ec Cordis网站
学习课程：医学和外科教学：组织学和胚胎学科学学科部门：生物/17号CFU：10教授：Klinger fra
胞质和各种细胞质内包含（糖原颗粒和脂质液滴）的细胞质细胞器组成。平滑的内质网：结构，脂质代谢中的作用，解毒过程，糖原分解和钙的积累。颗粒状内质网的超微结构组织和功能。翻译过程中的主要步骤以及针对细胞质的蛋白质的合成与分泌，膜或溶酶体蛋白的合成之间的差异。蛋白质的翻译后修饰：分子伴侣的糖基化，羟基化和作用。COP蛋白涂层的转运囊泡。囊泡运输和融合过程的特异性：V-SNARE和T-SNARE蛋白。Golgi复合物：超微结构，生物合成过程和内质网中合成的分子的排序。构成和调节的细胞分泌：调节机制。内吞作用。通过山洞对可溶性分子的内在化：可吞作用，转胞胞菌病，小窝蛋白与信号分子的相互作用。受体介导的内吞作用：粘蛋白涂层的囊泡。内体和特定配体的不同分类途径。溶酶体：生物发生，形态，水解酶。吞噬作用和自噬。过氧化物酶体：细胞质蛋白降解的结构和功能机制：泛素 - 蛋白酶体系统和杂物。线粒体：形态，分布和复制。线粒体基因组。细胞骨架。线粒体酶复合物的定位和功能：克雷布斯循环的主要方面和氧化磷酸化。线粒体在钙稳态，凋亡和类固醇激素合成中的作用。微管，微丝和中间细丝：分子组织，细胞中的分布和不同细胞类型。细胞骨架在特定过程中的功能，例如细胞运动，吞噬作用，内吞作用，胞吐作用，囊泡运动。与微管（驱动蛋白和动力蛋白）和微丝（结合肌动蛋白）相关的蛋白质。中心体。膜细胞骨架。振动睫毛：结构和功能。主要边缘。
COVID-19、心律失常风险和炎症循环
目前认为，心肌损伤可能是这些患者心律失常风险增强的主要原因。1 许多个体，尤其是重症患者都出现了心肌细胞损伤，其表现为肌钙蛋白水平升高。因此，据报道，肌钙蛋白 T 水平升高的患者室性心动过速/室性颤动的发生率更高。1 虽然心肌受累的机制仍在研究中，但可能包括直接的病毒感染、缺氧诱导的细胞凋亡和细胞因子风暴相关的细胞损伤（图）。1 然而，有证据表明，在重症监护病房患者中，尽管心律失常的发生率很高（约 50% 的病例），但只有一半出现急性心脏损伤（肌钙蛋白 I 水平中位数在正常范围内），这表明除心肌损伤外，其他因素也会导致 COVID-19 的心律失常风险增加。在这方面，人们越来越多地认识到药物治疗在增强对 QT 相关危及生命的室性心律失常，特别是尖端扭转型心动过速 (TdP) 的易感性方面的潜在作用。1 事实上，一些用于抵抗病毒入侵和复制的标明外用药可能会促进校正 QT 间期 (QTc) 延长。例如氯喹/羟氯喹，一种通过增加病毒/细胞融合所需的内体 pH 值来阻止感染的抗疟药，以及洛匹那韦/利托那韦，一种干扰病毒 RNA 复制的蛋白酶抑制剂。值得注意的是，在这两种情况下，对心室复极的影响都是直接的，通过抑制 hERG-K + 通道，也通过增加其他同时延长 QT 的药物的循环水平而间接产生。 1 事实上，氯喹和羟氯喹会抑制 CYP2D6（细胞色素 P450 2D6），该酶能代谢多种抗精神病药、抗抑郁药和抗组胺药，
社论：先进的口腔疾病治疗
近年来，生物技术的进步使医学质量和结果得到了很大的改善。这些创新也引起了牙科研究领域的极大关注。几十年来，组织（骨和牙）工程等再生医学一直是口腔和颅面研究的热门话题。细胞、信号分子和支架材料是组织工程方法的三个关键组成部分。几乎每天都有新的生物工程方法被提出并测试用于牙科的各种疾病和治疗。间充质干细胞 (MSC) 等干细胞具有多能性，可以分化成不同类型的细胞以进行组织修复和再生。然而，包括表型一致性、宿主免疫反应和潜在致瘤性在内的技术问题仍未完全解决。细胞外囊泡 (EV) 源自细胞内体，含有通过旁分泌靶向细胞的生物活性分子。众所周知，这些 EV 是干细胞产生生物学效应的主要介质之一。 MSC 衍生的 EVs (MSC-EVs) 可能代替 MSCs 用于组织修复和再生。一篇综述讨论了 MCS-EVs 在口腔和颅面组织再生中的现状和未来治疗应用 ( Liu 等人 )。研究表明，人牙龈 MSCs 分泌的 EVs (hGMSC 衍生的 EVs) 可在体内和体外促进成骨和新生血管形成 ( Wang 等人 )。综述了干细胞衍生的 EVs 和非干细胞衍生的 EVs 在骨组织再生 (临界尺寸缺损模型) 中的作用 ( Liu 等人 )。工程改良的 EVs 可能在未来基于无细胞 EV 的骨组织工程疗法中发挥重要作用。新一代支架材料已经用于组织工程。将聚乙烯醇、明胶、海藻酸钠与阿司匹林和纳米羟基磷灰石 (nHAP) 结合，设计了一种多功能结构优化的水凝胶支架。研究了 nHAP 的成骨作用和阿司匹林的抗炎作用
心脏纤维化中的信号通路和潜在的治疗策略
心脏纤维化是急性心肌梗塞（MI）和其他其他慢性疾病的共同特征，例如高血压，糖尿病和慢性肾脏疾病[1]。心力衰竭（HF）与高死亡率和生活质量差有关，并对卫生系统造成沉重负担。流行病学研究表明，根据2015年至2018年的数据，约有600万美国成年人患有HF。HF发病率在人口中达到每1000人10。许多研究强调，心脏纤维化的严重程度与心脏不良事件和死亡率相关[2，3]。心脏纤维化被定义为心肌外基质（ECM）蛋白质沉积（主要是胶原I和III）的增加，这会损害心脏功能。两种类型的心脏纤维病变已根据其定位和ECM蛋白质沉积的特征定义[4]。第一个是一个修复过程，也称为替代纤维化，被视为疤痕组织。在这种缺血性疾病中，心肌缺氧导致心肌细胞的坏死和凋亡，导致大量心脏细胞损失，这对于心脏功能至关重要。心肌细胞死亡启动了三联免疫反应，旨在清除细胞碎片并促进损伤的心肌替代以维持心脏功能[5]。第二种粘纤维病变是间质纤维化，其特征是胶原蛋白在内体和外膜中的弥漫性沉积。因此，这种间质纤维化经常有血管性纤维化，特定地被认为是慢性损伤继发的，例如压力超负荷（主动脉瓣狭窄，高血压），心脏炎症（心脏炎症）（心肌炎）和代谢性疾病（OBESITY，OBESITY，糖尿病，糖尿病，糖尿病）以及敏捷。在幸存的梗塞心脏中也经常观察到它在偏远地区发育的心脏。心肌间质纤维化发育改变了心肌结构和生理学，改变了左心室依从性，舒张功能和电连通性，导致芳香族病和不良后果（住院，死亡率）[6-8]。无论背景如何，间质性心脏纤维都与心脏功能障碍相关，并且众所周知，有或没有保留的射血分数有助于HF。
干细胞衍生的外泌体的治疗应用
摘要：外泌体是内体起源的细胞外囊泡，直径为30至150 nm，介导各种生物分子的细胞间转移，例如蛋白质，脂质，核酸，核酸和代谢物。他们调节受体细胞的功能，并参与多种生理和病理过程，例如免疫反应，细胞 - 细胞通信，致癌作用和病毒感染。干细胞（SC）是多能细胞或多能细胞，可以分化为各种细胞类型。scs还可以分泌外泌体，这些外泌体对各种疾病具有显着的治疗潜力，尤其是在再生医学领域。例如，源自间充质干细胞（MSC）的外泌体含有蛋白质，脂质和miRNA，可以改善内分泌疾病，例如糖尿病和癌症。SCS（SC-EXOS）的外泌体可能具有与SCS相似的优势，但风险和挑战降低。 SC-EXOS具有较低的肿瘤性，免疫原性和感染性。 他们还可以更有效地输送药物并深入组织。 在这篇综述中，我们概述了SC-EXOS及其在各种疾病（例如糖尿病和癌症）中的治疗应用的最新进展。 我们还阐明了SC-EXOS的生物学效应如何取决于它们的分子组成。 我们还解决了使用SC-EXOS的当前挑战和未来方向。外泌体可能具有与SCS相似的优势，但风险和挑战降低。SC-EXOS具有较低的肿瘤性，免疫原性和感染性。他们还可以更有效地输送药物并深入组织。在这篇综述中，我们概述了SC-EXOS及其在各种疾病（例如糖尿病和癌症）中的治疗应用的最新进展。 我们还阐明了SC-EXOS的生物学效应如何取决于它们的分子组成。 我们还解决了使用SC-EXOS的当前挑战和未来方向。在这篇综述中，我们概述了SC-EXOS及其在各种疾病（例如糖尿病和癌症）中的治疗应用的最新进展。我们还阐明了SC-EXOS的生物学效应如何取决于它们的分子组成。我们还解决了使用SC-EXOS的当前挑战和未来方向。