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CRISPR-Cas9 介导的造血干细胞和祖细胞 ELANE 突变校正可治疗严重先天性中性粒细胞减少症
严重先天性中性粒细胞减少症 (SCN) 是一种单基因疾病。SCN 患者容易发生复发性危及生命的感染。SCN 的主要原因是 ELANE 基因的常染色体显性突变导致中性粒细胞分化受阻。在本研究中，我们使用 CRISPR-Cas9 核糖核蛋白和腺相关病毒 (AAV)6 作为供体模板递送系统来修复 SCN 患者来源的造血干细胞和祖细胞 (HSPC) 中的 ELANE L172P 突变。我们使用了专门针对突变等位基因的单向导 RNA (sgRNA) 和针对 ELANE 外显子 4 的 sgRNA。使用后者 sgRNA，原则上可以修复 34% 的已知 ELANE 突变。我们在 SCN 患者来源的 HSPC 中实现了高达 40%（使用 sg ELANE -ex4）和 56%（使用 sg ELANE - L172P）的基因校正效率。在将 HSPC 移植到人源化小鼠中后，基因修复在体外和体内恢复了中性粒细胞分化。成熟的编辑中性粒细胞表达正常的弹性蛋白酶水平，并在功能测定中表现正常。因此，我们为使用 CRISPR-Cas9 纠正患者来源的 HSPC 中的 ELANE 突变提供了原理证明，这可能转化为 SCN 的基因治疗。
${\rm LaNiO}_{3}$/${\rm CaMnO}_{3}$ 铁磁界面处可调谐电荷转移的直接实验证据
氧化物异质结构中的界面电荷转移产生了丰富的电子和磁现象。设计异质结构，其中一个薄膜成分表现出金属-绝缘体转变，为静态和动态控制此类现象开辟了一条有希望的途径。在这项工作中，我们结合深度分辨的软 x 射线驻波和硬 x 射线光电子能谱以及偏振相关的 x 射线吸收光谱，研究了 LaNiO 3 中的金属-绝缘体转变对 LaNiO 3 /CaMnO 3 界面处电子和磁态的影响。我们报告了在金属超晶格中直接观察到的界面 Mn 阳离子的有效价态降低，该超晶格具有高于临界的 LaNiO 3 厚度（6 个晶胞，uc），这是由流动的 Ni 3 deg 电子向界面 CaMnO 3 层中的电荷转移促成的。相反，在厚度低于临界值 2u.c. 的 LaNiO 3 绝缘超晶格中，由于界面电荷传输受阻，整个 CaMnO 3 层中观察到 Mn 的有效价态均匀。切换和调节界面电荷传输的能力使得能够精确控制 LaNiO 3 /CaMnO 3 界面上出现的铁磁状态，因此对下一代自旋电子器件的未来设计策略具有深远的影响。
2012 年秋季 - 卡伦工程学院
休斯敦大学卡伦工程学院土木与环境工程教授、NCALM 主任兼联合首席研究员 Ramesh Shrestha 表示，挑战在于如何生成研究级数据，而这正是 NCALM 成立的核心。Shrestha 与 NCALM 首席科学家 Bill Carter 合作，于 1996 年在佛罗里达大学担任教授时开始研究 LiDAR。几年后，加州大学伯克利分校地球与行星科学教授 Bill Dietrich 找到了 Carter 和 Shrestha。Dietrich 当时正在进行地貌学研究，但在利用 LiDAR 技术方面一直受阻。Dietrich 签约的商业测绘公司提供的 LiDAR 数据存在空白和伪影，比如相邻带之间的垂直偏移，这是由于传感器校准和飞机位置与方向计算错误造成的。 “这些错误几乎让他的研究无法使用，”Shrestha 解释道。三人随后意识到，拥有一个能够提供研究级机载 LiDAR 数据的国家中心将对数百名不同领域的研究人员具有巨大价值。在 Dietrich 以联合 PI 身份加入该团队后，他们申请并最终获得了 NSF 地球科学部门：仪器和设施的支持。2010 年，Shrestha 将 NCALM 的总部从佛罗里达州搬了过来
二肽重复蛋白抑制 C9ORF72 ALS/FTD 中的同源性指导 DNA 双链断裂修复
方法和结果：使用 DNA DSB 修复分析，我们评估了特定修复途径的效率，发现 PR、GR 和 GA 降低了非同源末端连接 (NHEJ)、单链退火 (SSA) 和微同源介导的末端连接 (MMEJ) 的效率，但不降低同源重组 (HR)。我们发现 PR 部分通过与核仁蛋白核磷蛋白 (NPM1) 结合来抑制 DNA DSB 修复。NPM1 的消耗会抑制 NHEJ 和 SSA，这表明 PR 表达细胞中 NPM1 的功能丧失会导致非同源和同源定向 DNA DSB 修复途径受阻。通过删除 NPM1 亚细胞定位信号，我们发现 PR 会结合 NPM1，无论 NPM1 指向哪个细胞区室。删除已知可与其他富含精氨酸的蛋白质结合的 NPM1 酸性环基序可消除 PR 和 NPM1 结合。使用共聚焦和超分辨率免疫荧光显微镜，我们发现 RAD52（SSA 修复机制的一个组成部分）的水平相对于使用 CRISPR/Cas9 基因组编辑删除了 C9ORF72 扩增的同源对照显著增加 iPSC 神经元。对死后脑组织的 Western 分析证实，与对照相比，C9ALS/FTD 样本中的 RAD52 免疫反应性显著增加。
治疗模式
背景和目标：使用现实世界中的数据来说明如何在现实生活中治疗患有特定医疗状况的患者。对当前治疗方法的见解有助于改善和量身定制患者护理，但通常由于缺乏数据互操作性和高级所需资源而受阻。我们旨在提供一种简单的工具，以克服这些障碍，以支持各种医疗状况的治疗模式的标准化开发和分析。方法：我们正式定义了构建治疗途径的过程，并在开放式R套餐处理patesspatterns（https://github.com/mi-erasmusmc/treatmentpatterns）中实现了这一过程，以启用对治疗模式的可重复分析和及时分析。结果：开发的软件包支持研究研究人群的治疗模式的分析。，我们通过分析荷兰语整个初级保健信息（IPCI）数据库中三种常见慢性疾病（II型糖尿病，高血压和抑郁症）的治疗模式（II型糖尿病，高血压和抑郁症）来证明包装的功能。结论：治疗模式是一种使对治疗模式分析更容易访问，更标准化和更友好的工具。我们希望这有助于跨疾病领域的现实治疗模式的知识积累。我们鼓励研究人员根据他们的研究需求进一步调整R包中的自定义分析。©2022作者。由Elsevier B.V.这是CC下的开放式访问文章（http://creativecommons.org/licenses/4.0/）
日历第 922 号
索赔委员会收到了一项法案 (HR 5481)，该法案旨在执行 1918 年 7 月 31 日国家战争劳工委员会做出的裁决，该裁决有利于宾夕法尼亚州伯利恒市伯利恒钢铁公司的某些雇员，该委员会已考虑了同一份报告并建议通过该法案。该法案是在众议院提出的，因为战争部长在 1921 年 9 月 3 日写给众议院议长的信中提到了该法案的主题，他在信中转交了一份文件，该文件涉及伯利恒钢铁公司雇员对增加的劳动力成本提出的某些劳工索赔。战争部长表示，战争部已经得出结论，认为它无权支付任何索赔，并进一步表示，有某些公平和道德的考虑因素强烈要求战争部考虑，这些因素更应该由国会而不是政府行政部门来处理，因此，他认为将此事提交国会采取公正和适当的行动是明智之举。所涉索赔基于国家战争劳工委员会于 1918 年 7 月 31 日作出的裁决，即其案卷号 22。关于导致 1918 年 7 月 31 日作出裁决的情况，只需说一下，1918 年夏天，伯利恒钢铁公司的员工对该公司支付的工资普遍不满，这种不满导致“生产”受阻
比佛利山庄消防局消防喷淋计划审查......
a. 场地位置 b. 附近地图 c. 占用人/公司名称 d. 所有者名称 e. 承包商名称 f. 加盖 C-16 许可证号码 2. 下列设计标准应纳入审批计划中： a. 占用分类 b. 危险分类 c. 喷水灭火系统设计密度和喷水灭火系统工作区域 d. 每个喷水灭火系统喷头的允许覆盖区域和与墙壁的最大距离。 e. 安装时使用的任何特殊规则。（小房间规则等） f. 房间和区域标识/用途 g. 在建/改建区域的平方英尺数。 h. 工作范围 i. 现行规范参考 j. 任何天花板口袋或天窗都应在计划上用侧立面图和测量值/尺寸标明。 k. 提供正在进行工作的立管或地板底部的静压读数。 l. 如果新安装的喷水灭火系统喷头安装在与现有喷水灭火系统相同的隔间中，则提供现有喷水灭火系统和新喷水灭火系统喷头的切片，以验证喷水灭火系统喷头和设计特性的兼容性。 m在平面图上提供天花板高度信息。n. 拱腹、悬垂部分和/或障碍物应在平面图上标明尺寸，并应符合 NFPA 13 的要求。o. 标明受阻和/或未受阻的施工区域，以表明根据 NFPA 13 采取了适当的保护措施。
目标导向设计代理：将视觉模仿与一步前瞻优化相结合以实现生成设计
工程设计问题通常涉及大型状态和动作空间以及高度稀疏的奖励。由于无法穷尽这些空间，因此人类利用相关领域知识来压缩搜索空间。深度学习代理 (DLAgents) 之前被引入使用视觉模仿学习来模拟设计领域知识。本文以 DLAgents 为基础，并将其与一步前瞻搜索相结合，以开发能够增强学习策略以顺序生成设计的目标导向代理。目标导向的 DLAgents 可以采用从数据中学习到的人类策略以及优化目标函数。DLAgents 的视觉模仿网络由卷积编码器 - 解码器网络组成，充当与反馈无关的粗略规划步骤。同时，前瞻搜索可以识别由目标指导的微调设计动作。这些设计代理在一个无约束桁架设计问题上进行训练，该问题被建模为一个基于动作的顺序配置设计问题。然后，根据该问题的两个版本对代理进行评估：用于训练的原始版本和带有受阻构造空间的未见约束版本。在这两种情况下，目标导向型代理的表现都优于用于训练网络的人类设计师以及之前反馈无关的代理版本。这说明了一个设计代理框架，它可以有效地利用反馈来增强学习到的设计策略，还可以适应未见的设计问题。[DOI：10.1115/1.4051013]
心跳的启动和调节
心肌纤维大致可分为三大功能类别：起搏器，通过自发产生动作电位来启动心跳；传导纤维，将动作电位有序地传播到整个心脏，以确保高效泵血；心肌纤维（大多数纤维），产生将血液泵送到全身所需的力量。一些传导纤维也能够自发产生动作电位，尽管它们在正常情况下不会这样做。产力纤维（心肌纤维）通常不能自发产生动作电位，但在异常情况下（例如缺血一段时间后），它们可能会获得这种特性并导致心律失常等问题。心脏中两组主要的起搏细胞位于窦房结 (SA) 和房室结 (AV) 中（图 1）。通常，窦房结的起搏细胞占主导地位，心脏的速率和节律由窦房结决定。然而，如果窦房结 (SA) 衰竭，或心房和心室之间的电传导受阻，房室结起搏细胞就会接管控制并起搏心脏。如果房室结衰竭，其他较低级别的起搏细胞可以承担心跳生成的角色，尽管心跳的传播可能严重异常。在人体心脏中，窦房结位于上腔静脉与右心房交汇处的沟内（图 2）。窦房结包含两种组织学上不同的纤维类型：
先天性心脏病
导管通常与其他异常有关，在女性中更为常见。在胎儿生命期间的病理生理学，在肺开始起作用之前，肺动脉的大多数血液都会通过动脉导管进入主动脉。持续性导致从主动脉到肺动脉的连续抗管分流，因为主动脉中的压力高于肺部循环的压力。分流的体积取决于导管的大小，但多达50％的左心室输出可以通过肺部再循环，因此心脏的工作增加。婴儿期的较大的右分线可能会导致肺动脉压力升高，有时会导致进行性肺血管损伤。临床特征带有小分流的临床特征，多年来可能没有症状，但是当导管较大时，生长和发育可能会受阻。通常，婴儿期没有残疾，但最终可能会导致心脏衰竭，呼吸困难是第一个症状。听到了连续的“机械”杂音，后期的收缩期强调，最大的锁骨在锁骨下方的左侧室内空间中最大。它经常伴随着刺激。脉冲的体积增加。可以在放射学上检测到肺动脉的扩大。 ECG通常是正常的。 如果肺血管耐药性增加，则肺动脉压可能会升高，直到其等于或超过主动脉压力为止。 通过缺陷的分流可能会逆转，从而导致Eisenmenger综合征。可以在放射学上检测到肺动脉的扩大。ECG通常是正常的。如果肺血管耐药性增加，则肺动脉压可能会升高，直到其等于或超过主动脉压力为止。通过缺陷的分流可能会逆转，从而导致Eisenmenger综合征。杂音变得更安静，可能仅限于收缩或可能消失。