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5,061个基因的靶向突变小鼠系的资源
40通信：l.teboul@har.mrc.ac.uk。41通信：steve.murrav@jax.org。*作者及其隶属关系清单出现在本文的末尾。补充材料作者贡献中可用的其他贡献者的完整列表M.-C。 B.，A.Y.R.E.K.，R.K.，H.L.，Y.J.L.，I.L.，A-M.M.，T.F.M.，V.M.F.，S.N.，L.M.M.J.N.，G.T.T.T.T.T.T.M.F.，G.T.O.，G.P.，G.P. D.，M.V.W.，B.J.W.，J.A.W.，L.T。和S.A.M生成的数据，开发的数据工具和数据库以及/或进行了数据和统计分析； A.Y.，D.J.A.，A.L.B，A.B.，S.D.M.B.，H-J.G.C.，Med。 R.S.，J.K.S.，W.C.S.，T.S.，K.P.S.，G.P.T-V。 指导各自机构的研究； M.-C。 B.，L.T。和S.A.M撰写了论文。R.E.K.，R.K.，H.L.，Y.J.L.，I.L.，A-M.M.，T.F.M.，V.M.F.，S.N.，L.M.M.J.N.，G.T.T.T.T.T.T.M.F.，G.T.O.，G.P.，G.P. D.，M.V.W.，B.J.W.，J.A.W.，L.T。和S.A.M生成的数据，开发的数据工具和数据库以及/或进行了数据和统计分析； A.Y.，D.J.A.，A.L.B，A.B.，S.D.M.B.，H-J.G.C.，Med。 R.S.，J.K.S.，W.C.S.，T.S.，K.P.S.，G.P.T-V。指导各自机构的研究； M.-C。 B.，L.T。和S.A.M撰写了论文。
利用冷冻电镜彻底改变小分子药物发现流程：高通量筛选和高分辨率数据收集的工作流程
人类 CDK 活化激酶 (CAK) 复合物是癌症药物的一个有趣靶点，因为它参与转录起始控制和细胞周期 2 。为了发现和合理设计具有更高效力和更少脱靶效应的下一代疗法，允许应用基于结构的药物设计方法的结构数据至关重要。因此，我们着手对 CAK 复合物的结构进行表征，这些复合物与一系列市售分子以及与 ICEC0942 3 一起开发和表征的一系列化合物结合，旨在揭示 CDK7 抑制剂选择性的结构基础，为下一代疗法铺平道路。
microRNA-130A-3P的过表达抑制糖尿病性视网膜病变小鼠的葡萄糖脂质水平和氧化损伤，通过调节细胞分裂周期42
摘要。microRNA（mir）-130a-3p已被解开以对糖尿病发挥影响。但是，探测其在糖尿病性视网膜病（DR）中作用的研究是有限的。我们的研究旨在通过细胞分裂周期42（CDC42）来阐明miR-130a-3p对DR发育的调节作用。建立了小鼠模型，并收集了DR患者的血清样本。检测到DR小鼠和患者的miR-130a-3p和Cdc42的水平。将修饰的miR-130a-3p或Cdc42的核酸注入DR小鼠中，以检查DR小鼠中视网膜组织中葡萄糖脂质水平，视力，氧化反应以及Cdc42的分布和表达的变化。确定miR-130a-3p和Cdc42之间的目标关系。miR-130a-3p表达降低，而DR中Cdc42水平升高（P \ 0.05）。miR-130a-3p的上调可能会阻碍葡萄糖脂质水平，提高视力，缓解氧化反应并降低DR小鼠中Cdc42表达水平（P \ 0.05）。CDC42高程逆转了上调miR-130a-3p对DR进展的积极影响（P \ 0.05）。miR-130a-3p靶向CDC42。通过调节Cdc42，升高的miR-130a-3p升高可缓解DR中DR中的葡萄糖脂质水平和氧化损伤。该研究为DR治疗提供了新的治疗靶标。
发育暴露于常见的环境污染物，DEHP和铅，改变小鼠的成人脑和血液羟甲基
认知功能障碍越来越多地被认为是糖尿病的并发症和合并症，得到了异常的脑结构和功能的证据。尽管很少有机械代谢研究表明糖尿病与认知功能障碍之间存在明确的病理生理联系，但是可能会发生这种联系的几种合理的方式。由于大脑功能需要持续的葡萄糖作为能源，因此大脑可能更容易受到葡萄糖代谢异常的影响。在糖尿病状况下的葡萄糖代谢异常可能通过影响葡萄糖转运和减少葡萄糖代谢而在认知功能障碍中起重要作用。这些变化以及氧化应激，炎症，线粒体功能障碍和其他因素会影响突触传播，神经可塑性，并最终导致神经元和认知功能受损。胰岛素信号会触发调节葡萄糖转运和代谢的细胞内信号转导。胰岛素抵抗，这是糖尿病的一个标志，也与大脑中脑葡萄糖代谢受损有关。在这篇综述中，我们得出结论，葡萄糖代谢异常在糖尿病认知功能障碍（DCD）的病理生理变化中起着至关重要的作用，这与多种致病因素（例如氧化应激，线粒体功能障碍，功能障碍，弹性肿瘤和其他病原）有关。大脑胰岛素抵抗被高度强调并表征为DCD中重要的致病机制。
减肥手术后人类肠道微生物群独立于肥胖而改变小鼠的肠道形态和葡萄糖吸收
摘要 目的 减肥手术是治疗 2 型糖尿病 (T2D) 的有效方法，可改变肠道微生物组成。我们确定限制性或吸收不良性减肥手术后人类的肠道菌群是否足以降低血糖。设计 患有肥胖和 2 型糖尿病的女性接受十二指肠转位术 (BPD-DS) 或腹腔镜袖状胃切除术 (LSG)。使用同一患者在每次手术前后的粪便样本来定植啮齿动物，并评估血糖控制的决定因素。结果 无菌小鼠在 BPD-DS 或 LSG 后口服定植人类菌群 7 周，其葡萄糖耐受性得到改善，而食物摄入量、脂肪量、胰岛素抵抗、分泌和清除率均没有变化。BPD-DS 后定植菌群的小鼠远端空肠绒毛高度/宽度和隐窝深度较低，肠道葡萄糖吸收率较低。抑制钠-葡萄糖协同转运蛋白 (Sglt)1 可消除小鼠中微生物群可传递的血糖控制改善。在无特定病原体 (SPF) 大鼠中，BPD-DS 后空肠内定植微生物群 4 周足以改善血糖控制，而抑制空肠内 Sglt-1 后则无此效果。BPD-DS 和 LSG 后定植人类细菌后，副拟杆菌增多和 Blautia 减少与血糖控制改善相一致。结论 限制性或吸收不良性减肥手术后啮齿动物接触人类肠道微生物群可改善血糖控制。减肥手术后的肠道微生物群是一个独立的因素，它改变上肠道的肠道形态并降低 Sglt1 介导的肠道葡萄糖吸收，从而独立于肥胖、胰岛素或胰岛素抵抗的变化改善血糖控制。
肠道代谢物改变小鼠的大脑活动和焦虑行为
通信和材料请求请发送至 Sarkis Mazmanian，sarkis@caltech.edu 或 Brittany Needham，bneedham@caltech.edu。作者贡献：概念化：BDN、SKM。方法论：BDN、MF、MDA、ZW、W-LW、JH、MSL、JAG、CR、SJH、DPH。形式分析：BDN、MDA、ZW、JH。调查：BDN、MF、MDA、ZW、W-LW、JCB、CR、JH、SJH、QZ、MSL、YG。生化途径调查和菌株工程：MF、MAF。基因丰度分析：QZ、JCB、RK。fUSi 成像：CR、JCB、BDN、MGS。2DG 分析：ZW、BDN、YG、DPH。QuantSeq 分析：JH、W-LW、BDN、DHG。少突胶质细胞表征：BDN、MDA、JCB、MSL、JAG。ET：MSL、BDN、MDA。MRI/DTI：SJH、BDN。动物行为：BDN、MDA。资源：PJB、DG、DPH、MAF、RK、MGS、SKM。撰写原始草稿：BDN。撰写审核和编辑：BDN、MF、MDA、ZW、W-LW、JH、MSL、JAG、DPH、MAF、SKM。可视化：BDN、MF、MDA、ZW、W-LW、JH、JCB、CR、SJH、MSL、MAF。监督：SKM。项目管理：BDN。资金获取：BDN、WLW、PJB、SKM。
病例报告：奥拉帕尼对 ATM 突变小细胞食管癌表现出令人满意的临床效果
小细胞食管癌 (SCEC) 是一种罕见的、未分化的癌症，恶性程度高，且早期全身转移。放化疗和手术一直是 SCEC 的主要治疗策略，但这两种策略的预后都较差。需要制定一种最佳的标准治疗方法来改善预后并限制相关死亡率。在本研究中，我们描述了使用下一代测序对一名 SCEC 患者的原发病灶和外周血进行鉴定，ATM 是参与同源重组缺陷 (HRD) 途径的基因，该患者在切除和放化疗后复发。此外，我们对患者进行了 PARP 抑制剂奥拉帕尼治疗 HRD 肿瘤并获得部分缓解。这是首次证明奥拉帕尼成功治疗伴有 ATM 突变的 SCEC 的证据。研究结果表明，使用奥拉帕尼针对 HRD 基因突变或使用相应药物针对可操作的基因突变，可能是 SCEC 的有效治疗选择，尽管这需要进一步研究。
肌球蛋白 Va 脑特异性突变改变小鼠行为并破坏海马突触
版权所有 © 2020 Pandian 等人。这是一篇开放获取的文章，根据知识共享署名 4.0 国际许可条款分发，允许在任何媒体中不受限制地使用、分发和复制，前提是正确署名原始作品。
在突变小鼠品系中，基因通过跳过外显子重新启动转录和翻译，从而超越基因靶向策略
小鼠胚胎干细胞或受精卵中的基因破坏是鉴定体内基因功能的传统遗传学方法。然而，由于不同的基因破坏策略使用不同的机制来破坏基因，这些策略可能导致所得小鼠模型出现不同的表型。为了确定不同的基因破坏策略是否会影响所得突变小鼠的表型，我们对通过三种常用策略（确定性敲除 (KO) 优先和 CRISPR/Cas9）产生的 Rhbdf1 小鼠突变株进行了表征。我们发现 Rhbdf1 对不同的 KO 策略的反应不同，例如，通过跳过外显子并重新启动翻译来潜在地产生获得功能的等位基因，而不是预期的无效或严重的次等位基因。我们的分析还显示，使用 KO 优先策略产生的小鼠中至少有 4% 表现出相互冲突的表型，这表明外显子跳过是整个基因组中普遍存在的现象。此外，我们的研究强调，至少 35% 的小鼠和 45% 的人类蛋白质编码基因可能易于发生靶向 KO 优先和 CRISPR/Cas9 介导的意外翻译。我们的研究结果对基因组编辑在基础研究和临床实践中的应用具有重要意义。简介小鼠在基因上与人类密切相关，因此选择小鼠作为模型系统来破译约 20,000 个蛋白质编码基因的功能，以深入了解人类生物学和疾病。对于大规模小鼠诱变工作，通过小鼠胚胎干 (ES) 细胞中的同源重组进行基因靶向是一种有效且通用的技术。基因靶向涉及确定性无效设计（删除目标基因的整个基因组序列）或靶向敲除 (KO) 优先设计，这提供了多种优势，包括基因破坏和报告标记突变，此外，还允许以组织特异性或时间方式分析基因功能。最近，使用 CRISPR/Cas9 直接破坏受精卵中的基因已经取代了确定性无效和 KO-first 策略。为了确定不同的基因靶向策略是否会影响纯合突变小鼠的表型，我们系统地表征了由这三种 KO 策略（确定性无效、靶向 KO-first 和 CRISPR/Cas9）产生的 Rhbdf1 突变小鼠。Rhbdf1 基因编码 RHBDF1，并被认为在生长发育 [1]、炎症 [2] 和癌症 [3-5] 中起关键作用。确定性无效和靶向 KO-first 策略是强大的高通量方法，可用于 ES 细胞中的大规模基因靶向，以研究数千种哺乳动物蛋白质编码基因，从而更好地了解人类生物学和疾病 [6-8]。在使用确定性无效策略时，基于细菌人工染色体 (BAC) 的打靶载体替换靶基因的整个基因组序列 (补充图 1a)，从而产生无效等位基因。相比之下，靶向 KO-first 方法 [9, 10] 是一种包括可根据所需结果选择的替代步骤的策略，具有高度的通用性，
