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World File Search System合成酶
通过化学抑制 4′-磷酸泛酰-l-半胱氨酸合成酶 (CoaB) 活性来靶向结核分枝杆菌 CoaBC
摘要：辅酶 A (CoA) 是所有活细胞中普遍存在的辅助因子，据估计多达 9% 的细胞内酶促反应都需要它。结核分枝杆菌 (Mtb) 依靠自身生物合成 CoA 的能力来满足依赖这种辅因子发挥活性的无数酶促反应的需要。因此，CoA 生物合成途径被认为是新型结核病药物靶点的潜在来源。在之前的工作中，我们在体内和体外通过基因验证了 CoaBC 是 Mtb 的杀菌药物靶点。在这里，我们描述了化合物 1f 的鉴定，它是双功能 Mtb CoaBC 的 4′-磷酸泛酰-L-半胱氨酸合成酶 (PPCS；CoaB) 结构域的小分子抑制剂，并表明该化合物在 Mtb 中表现出靶向活性。发现化合物 1f 对 CoaBC 的抑制作用与 4 ' - 磷酸泛酸（CoaB 催化反应的底物）不具竞争性。此外，野生型 Mtb H37Rv 在暴露于化合物 1f 后进行的代谢组学分析产生了与泛酸和 CoA 生物合成扰动一致的特征。作为首次报道的 Mtb CoaBC 直接小分子抑制剂，该抑制剂具有靶向选择性全细胞活性，本研究证实了 CoaBC 的药物可行性，并从化学上验证了该靶点。关键词：结核病、药物发现、辅酶 A、CoaBC
四例谷胱甘肽合成酶缺乏症患者的基因型和临床表型
背景和目的：谷胱甘肽合成酶缺乏症 (GSSD) 是一种常染色体隐性遗传病，文献中描述了约 80 名患者。目前，人们对 GSSD 的基因型-表型相关性知之甚少，尽管可以通过突变分析在一定程度上预测其严重程度。在这里，我们描述了四名患有 GSSD 的患者，并评估了他们的基因型和表型。此外，我们还提供了最新的文献综述。方法：我们回顾性地审查了巴勒斯坦耶路撒冷 Al-Makassed 医院过去十年中所有患有 GSSD 患者的病历。我们回顾了医疗管理的文献和最新的治疗研究，并讨论了表型-基因型相关性。结果：我们描述了四名确诊为 GSSD 的患者。临床表现的严重程度各不相同，但患者通常表现为溶血性贫血和乳酸性酸中毒。尿液有机酸分析显示大量乳酸和焦谷氨酸排泄。所有患者均接受了 N-乙酰半胱氨酸、维生素 E、维生素 C 和碳酸氢钠治疗。除一名患者在两个月大时死亡外，所有患者在治疗后均有显著改善。结论：GSSD 的表现与许多其他疾病相似，有时会导致诊断延迟。早期开始治疗可以改善临床结果和整体发展。如果高度怀疑患有 GSSD，则重要的是考虑进行 mRNA 测序，以防止在存在剪接位点突变时延误诊断。
点击化学实现了糖基合成酶的定向进化，用于定制聚糖的合成
图 1. SPAAC 与 DBCO-PEG4-Fluor545 反应过程中形成的有机（β-D-葡萄吡喃叠氮化物）与无机（叠氮化钠）叠氮化物的三唑产物表现出不同的相对荧光强度。A) DBCO-PEG4-Fluor 545 与叠氮化物的点击化学或 SPAAC 反应产生的三唑产物取决于与 DBCO 部分反应的有机叠氮化物与无机叠氮化物的类型。这里显示了在 37°C 下 1X PBS 缓冲液（pH 7.4）中 DBCO-PEG4-Fluor 545 (200 µM) 与叠氮化钠或 β-D-葡萄吡喃叠氮化物 (400 µM) 底物发生 SPAAC 反应期间观察到的三唑部分特定吸光度 (B) 和整体产物荧光 (C) 的相对变化。有趣的是，虽然吸光度没有差异，但有机叠氮化物和无机叠氮化物的 SPAAC 反应产物的最终荧光读数明显不同。请注意，吸光度是在 309 nm 处测量的，而荧光是在 550 nm 激发和 590 nm 发射（570 nm 截止）处测量的。灰色方块和红色圆圈分别对应于在指定时间点收集的无机叠氮化物和有机叠氮化物的实验数据。线
抑制多胺合成酶鸟氨酸脱羧酶可使三阴性乳腺癌细胞对细胞毒性化疗敏感
（未经同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可不得重复使用。此预印本的版权所有者此版本于 2020 年 1 月 9 日发布。；https://doi.org/10.1101/2020.01.08.899492 doi：bioRxiv preprint