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疫苗设计的约束子模优化
可扩增和激活 T 细胞的肽疫苗已成为一种有前途的预防和治疗方法，可用于应对包括传染病和癌症在内的健康相关挑战 (Malonis、Lai 和 Vergnolle 2019)。与基于整个生物体的更传统的减毒活疫苗或基于整个蛋白质亚基的亚基疫苗相比，肽疫苗基于一小组足以诱导 T 细胞免疫反应的蛋白质片段（肽），从而能够引发更有针对性的反应，避免过敏和反应原反应 (Li et al. 2014)。肽疫苗的设计包括选择免疫原性蛋白质片段，通常称为表位 (Li et al. 2014)，当将其包含在疫苗中时，可扩增表位特异性 T 细胞。机器学习的进步使我们能够预测哪些肽将由主要组织相容性复合体 (MHC) 分子呈递以供适应性免疫系统监视 (Ching 等人 2018；Reynisson 等人 2020)，这可用于识别将显示哪些表位 (Sohail 等人 2021)。个体显示的表位取决于其 MHC 基因的特定等位基因，因此免疫系统显示的肽在个体之间可能存在很大差异 (Zaitouna、Kaur 和 Raghavan 2020)。因此，找到一组预测将由大部分流行人群显示的肽的工程任务
研究论文膀胱癌免疫浸润特征及其临床意义：综合基因组分析
肿瘤浸润免疫细胞与膀胱癌预后密切相关。肿瘤浸润免疫细胞的分析通常基于免疫组织化学分析。由于许多免疫细胞标记蛋白对不同的免疫细胞并不具有特异性，这可能会引起误导或不完整。CIBERSORT 是一种使用基因表达数据估计混合细胞群中特定细胞类型的算法。在本研究中，CIBERSORT 算法用于识别免疫细胞浸润特征。基因表达谱、突变数据和临床数据均来自 Cancer Genome Atlas (TCGA) 数据库。使用无监督共识聚类根据 22 种免疫细胞类型的分数获得膀胱癌的免疫细胞浸润亚型。确定了四个具有不同免疫浸润和突变特征的免疫细胞簇。此外，这种分层具有预后相关性，其中簇 2 的结果最好，簇 1 最差。这些簇显示出不同的 mRNA 表达模式。亚型簇1中的特征基因主要参与细胞分裂，亚型簇2中的特征基因主要参与抗原加工和呈递，亚型簇3中的特征基因主要参与表皮细胞分化，亚型簇4中的特征基因主要参与体液免疫反应。这些差异可能影响膀胱癌的发展、对治疗的敏感性以及预后。通过进一步验证，本研究可能有助于个性化治疗和精准医疗的发展。
树突状细胞的呈现限制了抗肿瘤免疫...
抽象的癌症免疫疗法，特别是检查点阻断免疫疗法（CBT），可以诱导癌症生长的控制，而患者的一部分患者的反应持久反应。但是，当前大多数患者对CBT没有反应，并且耐药性的分子决定因素尚未完全阐明。安装临床证据表明，新抗原（NeoAg）的克隆状态会影响抗肿瘤T细胞反应。大多数NEOAGS均以次颅的表达表达的高肿瘤内杂物（ITH）与对CBT的临床反应不佳，并且与肿瘤反应性T细胞的浸润不良有关。然而，ITH钝性肿瘤反应性T细胞的机制尚不清楚。我们开发了一种可移植的鼠肺癌模型，以表征分别针对表达的定义的NEOAG，分别表达的NEOAG，分别以低或高ITH模型。在这里我们表明，具有相对强大的NEOAG的弱免疫原性NEOAG的克隆表达增加了低但不高的肿瘤的免疫原性。从机械上讲，我们确定克隆新核表达允许交叉呈递的树突状细胞获取并呈现两个NEOAGS。树突状细胞的双重NEOAG表现与更成熟的DC表型和更高的刺激能力有关。这些数据表明，克隆NEOAG表达可以由于更具刺激性的树突状细胞：T细胞相互作用而引起更有效的抗肿瘤反应。靶向亚克隆表达的NEOAGS的治疗疫苗可用于增强抗肿瘤T细胞反应。
自身免疫性风湿病中的 B 细胞检查点
B 细胞是多功能淋巴细胞，通过 B 细胞固有、抗体介导和 T 细胞依赖性机制参与自身免疫性疾病的发病机制。尽管 B 细胞产生的抗体会促进抗体依赖性细胞介导的细胞毒性 (ADCC) 和补体依赖性细胞毒性 (CDC)，但 B 细胞也可以呈递抗原并提供 T 细胞帮助 1 – 3 。B 细胞活化和效应功能受免疫检查点（包括激活和抑制检查点）的调节。B 细胞功能对于协调致病免疫反应至关重要（图 1 ），因此，B 细胞和 B 细胞免疫检查点代表了自身免疫性风湿病的有希望的治疗靶点 1 – 3 。人们对了解 B 细胞导致自身免疫和自身免疫组织破坏的机制产生兴趣，部分原因是 B 细胞耗竭的抗 CD20 单克隆抗体在治疗自身免疫性疾病（包括类风湿性关节炎 (RA)、抗中性粒细胞胞浆抗体 (ANCA) 相关性血管炎和多发性硬化症 4 - 8）中表现出意想不到的疗效。尽管如此，B 细胞耗竭仅使自身抗体水平降低约 30-70% 9,10，这表明其他 B 细胞功能在自身免疫的发病机制中也至关重要 6,11。除树突状细胞和巨噬细胞外，B 细胞还是专业的抗原呈递细胞 (APC)。抗 CD20 介导的 B 细胞耗竭在治疗自身免疫性疾病方面的疗效可能部分归因于未成熟和成熟 B 细胞群的耗竭
细胞治疗 000 (2020) 113
背景：近年来，许多临床试验已成功测试了使用 CD4 + CD25 高 FoxP3 + 调节性 T 细胞 (Treg) 的疗法。在自身免疫性疾病中使用这种疗法的重要问题仍然是对特定抗原的特异性，因为由于表位扩散，在这种情况下通常有多种致病自身抗原需要调节。方法：我们在这里展示了一种生成富含抗原反应性克隆的 Treg 的方法，这种方法可能覆盖大多数此类自身抗原。在我们的研究中，用抗 CD28 和抗 CD154 抗体和自体单核细胞扩增 Treg，并装载模型肽，例如整个胰岛素或胰岛素 b 链肽 9 23。然后将细胞分选为识别呈递抗原的细胞。通过功能测定验证了反应性，其中 Treg 抑制了自体效应 T 细胞（多克隆和抗原特异性）的增殖或干扰素γ的产生，这些效应 T 细胞用作用模型肽攻击的应答者。最后，我们分析了特定 Treg 中的克隆型分布和 TRAV 基因的使用情况。结果：总之，应用的技术产量很高，并使我们能够获得富含特定亚群的 Treg 产品，这在功能测试中得到了证实。该产品由许多克隆组成；尽管如此，这些克隆的内容与多克隆或非特异性 Treg 中发现的内容不同。结论：所提出的技术可用于生成富含对任何给定肽有反应性的细胞的 Treg 群，可用作抗原靶向疗法中的细胞治疗药物。© 2020 国际细胞和基因治疗学会。由 Elsevier Inc. 出版。保留所有权利。
HER2-LAMP 疫苗可有效转运至溶酶体内区室，并产生增强的多功能 T 细胞反应，从而诱导肿瘤完全消退
摘要背景免疫检查点阻断抗体的出现证明有效调动 T 细胞反应可导致转移性癌症的肿瘤消退，尽管这些反应是异质性的并且仅限于某些组织类型的癌症。为了增强这些反应，人们重新重视开发有效的癌症特异性疫苗，以刺激和引导 T 细胞免疫到重要的肿瘤靶点，例如在约 20% 的乳腺癌 (BC) 中表达的致癌基因人表皮生长因子受体 2 (HER2)。方法在我们的研究中，我们探索了通过使用溶酶体相关膜蛋白 1 (LAMP) 结构域来使用替代抗原运输来增强疫苗对 HER2 和其他模型抗原的功效，无论是在体外还是在体内研究中。结果我们发现在质粒疫苗中加入这个结构域可以有效地将抗原运输到内溶酶体区室，从而增强主要组织相容性复合体 (MHC) I 类和 II 类呈递。此外，这还增强了抗原特异性 CD4+ 和 CD8+ T 细胞的扩增/活化，并导致抗原特异性多功能 CD8+ T 细胞水平升高。值得注意的是，在转移性 HER2+ BC 的内源性模型中，接种 HER2-LAMP 疫苗的已建立肿瘤小鼠中约 30% 的肿瘤消退，而接种 HER2-WT 疫苗的小鼠中这一比例为 0%。这种治疗益处与活化 CD4+ 和 CD8+ T 细胞的肿瘤浸润增强有关。结论这些数据证明了使用基于 LAMP 的溶酶体运输作为增强多功能抗原特异性 T 细胞产生的手段的潜力，从而改善使用癌症抗原疫苗的抗肿瘤治疗反应。
评估重组侵入性，非致病性大肠杆菌作为针对细胞内病原体Brucella
我们的方法利用非病原性大肠杆菌在递送和呈递抗原时模仿细胞内病原体的布鲁氏菌融合体来刺激TH1和CTL反应。大肠杆菌通常是细胞外的，而布鲁氏菌是细胞内细菌。因此，我们启动了大肠杆菌（DH5α），以表达含有耶尔森氏菌的INV基因的质粒，单核细胞增生李斯特氏菌的基因和HLY基因[31]。通过结合αβ1-整合素异二聚体来引入宿主细胞的大肠杆菌侵袭。整合素的聚类后，Inva-sin激活了信号级联。一种信号通路会导致局灶性粘附组分的激活，包括SRC，局灶性粘附激酶和细胞乳蛋白蛋白，导致形成伪足，使细菌吞噬细菌进入宿主细胞。侵入蛋白与β1-整合蛋白的结合是必要的，并且足以诱导细菌的吞噬，即使是非专业的吞噬细胞。第二个途径，包括Rac1，NF-κB的激活和有丝分裂原激活的蛋白激酶，导致促炎细胞因子的产生[32]。互隔化后，将大肠杆菌带入发生细菌裂解的吞噬体/溶酶体。HLY基因产物以及其他细菌蛋白被释放到乳胶囊泡中。硫酸激活的Hly，也称为李斯特氏蛋白酶O（LLO）是一种在低pH值下的结合和孔形吞噬体膜的孔形成细胞溶胶蛋白酶。此批判步骤将抗原从大肠杆菌出口到细胞质细菌的细胞质含量可以通过LLO产生的孔中逃脱到乳腺细胞的胞质区室。
肿瘤细胞中 MARCHF3 降解 PARP1 引发树突状细胞中 cCAS-STING 激活，从而调节肝细胞癌中的抗肿瘤免疫
摘要 背景 对免疫检查点抑制剂 (ICI) 的耐药性显著限制了肝细胞癌 (HCC) 患者免疫治疗的疗效。然而，免疫治疗耐药性的机制仍然不太清楚。我们的目的是在抗程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 治疗框架内阐明膜相关环 CH 型指 3 (MARCHF3) 在 HCC 中的作用。 方法 在对 ICI 表现出不同反应的 HCC 肿瘤的转录组谱中鉴定出 MARCHF3。在人类中，通过多重免疫组织化学评估 MARCHF3 表达与肿瘤微环境 (TME) 之间的相关性。此外，通过流式细胞术评估了肿瘤细胞中的 MARCHF3 表达和免疫细胞浸润。 结果 在对 ICI 有反应的患者的肿瘤中，MARCHF3 显著上调。HCC 细胞中 MARCHF3 表达的增加促进了树突状细胞 (DC) 成熟并刺激 CD8 + T 细胞活化，从而增强了肿瘤控制。从机制上看，我们确定 MARCHF3 是 DNA 损伤反应的关键调节因子。它通过 K48 连接的泛素化直接与聚（ADP-核糖）聚合酶 1 (PARP1) 相互作用，导致 PARP1 降解。该过程促进双链 DNA 的释放并激活 DC 中的 cCAS-STING，从而启动 DC 介导的抗原交叉呈递和 CD8 + T 细胞活化。此外，ATF4 转录调控 MARCHF3 表达。值得注意的是，PARP1 抑制剂奥拉帕尼增强了抗 PD-1 免疫疗法在皮下和原位 HCC 小鼠模型中的疗效。结论 MARCHF3 已成为 HCC TME 中免疫景观的关键调节因子，并且是 HCC 的有力预测生物标志物。将针对 DNA 损伤反应的干预措施与 ICI 相结合是一种有前途的 HCC 治疗策略。
NY-ESO-1 蛋白首次人体 I 期临床试验……
摘要 胆固醇普鲁兰多糖 (CHP) 是一种新型抗原递送系统。CHP 和纽约食管鳞状细胞癌 1 (NY-ESO-1) 抗原复合物 (CHP-NY-ESO-1) 向 MHC I 类和 II 类途径呈递多个表位肽。佐剂对癌症疫苗至关重要。MIS416 是一种无毒微粒，可通过核苷酸结合寡聚化结构域 2 (NOD2) 和 TLR9 途径激活免疫力。然而，尚无报道探讨 MIS416 作为癌症疫苗佐剂。我们对 NY-ESO- 1 表达难治性实体瘤患者进行了 CHP-NY-ESO-1 与 MIS416 的首次人体临床试验。 CHP-NY-ESO-1/MIS416（μg/μg）以 100/200、200/200、200/400 或 200/600（分别为队列 1、2、3 和 4）每 2 周给药一次，共给药 6 剂（治疗期），然后每 4 周接种一次疫苗，直至病情进展或出现不可接受的毒性（维持期）。主要终点是安全性和耐受性，次要终点是免疫反应。共计 26 名患者入组。七名患者（38%）在维持期继续接种疫苗。在六名患者（23%）中观察到 3 级药物相关不良事件（AE）：分别在一名和五名患者中观察到厌食症和高血压。未观察到 4-5 级药物相关 AE。八名患者（31%）病情稳定（SD）。随着 MIS416 剂量的增加，NY-ESO-1 特异性 IFN-γ 分泌 CD8 + T 细胞反应没有增强，抗 NY-ESO-1 IgG1 水平也没有增加。在一项临床前研究中，将抗 PD-1 单克隆抗体添加到 CHP-NY-ESO-1 和 MIS416 中可显著抑制肿瘤。这种联合疗法是下一步有希望的。
热休克黑色素瘤细胞裂解物疫苗通过原型效应 T 细胞抑制肿瘤生长来增强肿瘤浸润
摘要 背景 免疫检查点阻断剂 (ICB) 疗法已显示出对某些癌症患者的生存益处。然而，许多患者仍然对治疗有抵抗力或获得性耐药性，这促使人们探索补充免疫疗法。因此，癌症疫苗提供了一种有吸引力的替代方案。多种肿瘤相关抗原与强效佐剂的最佳递送似乎对疫苗有效性至关重要。 方法 这里，使用 B16F10 小鼠黑色素瘤模型测试了一种名为 TRIMELVax 的仿制黑色素瘤疫苗原型。该疫苗由热休克处理的肿瘤细胞裂解物与 Concholepas concholepas 血蓝蛋白作为佐剂制成。结果虽然 B16F10 裂解物提供了适当的黑色素瘤相关抗原，但通用人类黑色素瘤细胞裂解物和血蓝蛋白佐剂均能发出危险信号，促进常规 1 型树突状细胞 (cDC1) 的激活、吞噬作用和有效的抗原交叉呈递。TRIMELVax 抑制肿瘤生长并提高小鼠存活率，诱导细胞和体液免疫反应。此外，这种疫苗产生的肿瘤内 cDC1 频率增加，但没有产生常规 2 型树突状细胞 (cDC2)。与抗程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 单一疗法相比，还观察到 CD3 +、CD4 + 和 CD8 + T 细胞的浸润增强，而 TRIMELVax/抗 PD-1 组合产生更高的 CD4 + T 细胞肿瘤浸润。此外，TRIMELVax 促进了肿瘤中 PD-1 lo CD8 + T 细胞比例的增加，这是一种与肿瘤生长控制所需的原型效应细胞相关的表型，可防止功能失调的 T 细胞积聚。结论治疗性疫苗 TRIMELVax 可有效控制弱免疫原性和侵袭性的 B16F10 黑色素瘤肿瘤生长，即使在没有 ICB 的情况下也能延长荷瘤小鼠的生存期。TRIMELVax 表现出的强免疫原性鼓励对黑色素瘤患者进行临床研究。