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World File Search System增强子
增强子 - 基因在发育和疾病中的特异性
增强子控制整个发育过程中时空基因表达模式的建立。在过去的十年中，新技术的发展提高了我们根据其在同一拓扑结构域内共定位将增强子与目标基因联系起来的能力。然而，调节增强子如何专门激活某些基因而但在给定领域内的其他机制尚不清楚。在这篇综述中，我们讨论了对控制增强子特异性的因素的最新见解，包括增强子和启动子的遗传组成，增强子及其靶基因之间的线性和3D距离以及细胞型特异性染色质景观。我们还讨论如何阐明增强子特异性的分子原理可能有助于我们更好地理解和预测人类遗传，表观遗传和结构变异的病理后果。
KDM1A 维持转录增强子的全基因组稳态
转录增强子能够对后生动物的基因表达进行精确的时空控制。组蛋白 H3 赖氨酸 4 (H3K4me1) 的单甲基化富集是转录增强子的主要染色质特征。赖氨酸 (K) 特异性脱甲基酶 1A (KDM1A，也称为 LSD1) 是一种 H3K4me2/me1 脱甲基酶，可在小鼠胚胎干细胞 (mESC) 分化过程中使干细胞增强子失活。然而，其在未分化 mESC 中的作用仍不清楚。在这里，我们表明 KDM1A 在未分化和谱系定向细胞中都积极维持最佳增强子状态。KDM1A 占据了未分化 mESC 中的大部分增强子。增强子处的 KDM1A 水平与其底物 H3K4me2、H3K27ac 和增强子处的转录呈现明显的正相关性。在缺乏 Kdm1a 的 mESC 中，这些增强子中的大部分获得了额外的 H3K4 甲基化，同时伴有 H3K27 乙酰化增加以及增强子 RNA (eRNA) 和靶基因表达增加。在有丝分裂后的神经元中，KDM1A 的缺失会导致神经元活动依赖性增强子和基因的过早激活。总之，这些结果表明 KDM1A 是一种多功能的增强子调节器，并充当变阻器，通过平衡增强子处的 H3K4 甲基化来维持最佳增强子活性。
ap-1亚基在增强子处串联以增强转录
哺乳动物细胞中的遗传筛选通常专注于功能丧失方法。评估额外基因拷贝的表型结合，我们使用了辐射杂种（RH）细胞的大量分离分析（BSA）。，我们构建了六个RH细胞池，每个池由约2500个独立克隆组成，并将池放置在带有或没有紫杉醇的培养基中。低通序测序鉴定出859个生长基因座，38个紫杉醇基因座，62个相互作用基因座和三个基因座，用于整个基因组显着性，用于线粒体的丰度。分辨率被测量为约30 kb，接近单基因。差异性能，反驳了平衡假设。此外，在RH池中人类centromeres的保留增强提出了一种对这些染色体元件的功能解剖方法的新方法。对RH细胞的合并分析显示出高功率和分辨率，应该是哺乳动物遗传工具包的有用补充。
人类加速区域的增强子功能和进化作用
人类加速区域 (HAR) 是人类基因组中进化最快的序列。当 HAR 于 2006 年被发现时，由于非编码基因组的注释很少，它们的功能尚不明了。从转基因动物到机器学习，多种技术一致表明 HAR 可作为基因调控增强子发挥作用，并在神经发育中显著富集。现在可以同时定量测量数千个 HAR 的增强子活性，并模拟每个核苷酸如何促进基因表达。这些策略揭示出许多人类 HAR 序列的功能与黑猩猩直系同源物不同，尽管同一 HAR 中单个核苷酸的变化可能具有相反的效果，与补偿性替换一致。为了全面评估 HAR 在人类进化中的作用，有必要通过实验和计算在更多细胞类型和发育阶段对它们进行剖析。
心脏再生需要的损伤响应性MMP14B增强子
哺乳动物的心脏再生能力有限，而斑马鱼具有非凡的再生。在斑马鱼心脏再生期间，内皮细胞可促进心肌细胞周期再入和肌肌的修复，但是负责促进损伤微环境有助于再生的机制仍未完全定义。在这里，我们将基质金属蛋白酶MMP14B识别为心脏再生的主管调节剂。我们确定了斑马鱼和小鼠心脏损伤引起的TEAD依赖性MMP14B内皮增强子，我们表明增强子是再生所必需的，这支持了MMP14B上游的河马信号的作用。最后，我们表明，小鼠中的MMP-14功能对于Agrin的积累很重要，Agrin是新生小鼠心脏再生的基本调节剂。这些发现揭示了促进心脏再生的细胞外基质重塑的机制。
心脏再生需要的损伤响应性MMP14B增强子
哺乳动物的心脏再生能力有限，而斑马鱼具有非凡的再生。在斑马鱼心脏再生期间，内皮细胞可促进心肌细胞周期再入和肌肌的修复，但是负责促进损伤微环境有助于再生的机制仍未完全定义。在这里，我们将基质金属蛋白酶MMP14B识别为心脏再生的主管调节剂。我们确定了斑马鱼和小鼠心脏损伤引起的TEAD依赖性MMP14B内皮增强子，我们表明增强子是再生所必需的，这支持了MMP14B上游的河马信号的作用。最后，我们表明，小鼠中的MMP-14功能对于Agrin的积累很重要，Agrin是新生小鼠心脏再生的基本调节剂。这些发现揭示了促进心脏再生的细胞外基质重塑的机制。
p13-推定的人类增强子在大脑进化中的作用...
摘要：转录因子SOX2调节了几种基因，这些基因在突变时会引起神经发育障碍（NDDS）。sox2与远端增强子结合，维持增强子促销相互作用网络的完整性，进而维持适当的基因表达水平。此外，我们在小鼠神经干细胞（未分化和分化为神经元/神经胶质中）中通过Chipseq和Chia-pet鉴定了约10000个“表观遗传增强子”及其与启动子的长距离相互作用。其中约有7500个在人类中是保守的，也称为人类交通远程相互作用区域（“ hmslris”）。其中许多与NDD相关的DNA序列变体重叠；通过我们的远程相互作用的地图，这些增强子相关的变体表明有助于NDD的新型候选基因。进一步，我们鉴定了微观恐惧症/植血性/嗜性症/coloboma（MAC）患者的微型缺失/重复，这些患者去除/重复的单个增强子（以野生型）与眼睛相关的基因相关，这表明这些增强剂的损失/增加可能会导致疾病。在一项平行研究中，我们确定了HMSLIS与某些人类加速区域（HAR）之间的36个重叠。Hars序列在物种之间是高度保守的，但在人类中显示出很大的变化。此外，hars在脑发育中涉及的基因附近富含，并且已显示出几种hars可以用人类特异性活动的变化编码转录增强子。我们专注于与HAR重叠的HMSLRI，并且与BTG1基因具有广泛的相互作用，这对于小鼠脑发育很重要。我们将研究连接到BTG1的增强子的体内功能，以及使用斑马鱼中的转基因增强剂测定法与与MAC相关的基因具有长距离相互作用的四个增强子。如果我们发现斑马鱼中的增强剂活性，我们可以分析HMSLRI BTG1中人类特异性取代（HSUB）的功能效应以及与MAC相关基因相关的HMSLRIS中的变体。
建立小鼠和人类神经干细胞中增强子-启动子长距离相互作用之间的桥梁，以了解增强子在神经发育疾病中的作用
摘要：全基因组关联研究已充分证实了复杂人类疾病中的非编码变异，并认为它涉及调节元件，例如增强子，其变异会影响致病基因的表达。调节元件通常远离它们所调节的基因，或位于与所调节基因不同的基因的内含子内，因此很难识别出受特定增强子变异影响的基因。增强子通过长距离物理相互作用（环路）与其靶基因启动子相连。在我们的研究中，我们将通过长距离相互作用与启动子相连的 10,000 多个增强子重新映射到人类基因组上，我们之前已通过 RNApolII-ChIA-PET 分析在小鼠脑源性神经干细胞中识别出这些增强子，并结合 ChIP-seq 映射携带表观遗传增强子标记的 DNA/染色质区域。这些相互作用被认为与功能相关。我们在人类基因组中发现，数千个 DNA 区域与相互作用的小鼠 DNA 区域（增强子和连接启动子）同源。我们进一步注释了这些人类区域与序列变体（单核苷酸多态性，SNP；拷贝数变体，CNV）的重叠，这些变体之前与人类神经发育疾病有关。我们记录了各种与人类神经发育疾病相关的遗传变异影响参与长距离相互作用的增强子的案例：之前由全基因组关联研究确定与精神分裂症、躁郁症和智力相关的 SNP 位于我们的人类同源增强子内，并改变转录因子识别位点。同样，与自闭症谱系疾病和其他神经发育障碍相关的 CNV 与我们的人类同源增强子重叠。其中一些增强子（在小鼠中）与已经与人类疾病相关的基因的同源物相连，从而强化了该基因确实与疾病有关的假设。其他增强子与此前与该疾病无关的基因有关，表明它们可能参与致病过程。我们的观察结果为进一步探索神经疾病提供了资源，同时现在已广泛开展了全基因组范围的神经疾病患者 DNA 变异识别。
AP-1亚基在增强子处随意聚集，增强转录
2 杜克大学基因组与计算生物学中心，北卡罗来纳州达勒姆 27708，美国 3 杜克大学生物医学工程系，北卡罗来纳州达勒姆 27708，美国 4 杜克大学遗传学与基因组学大学项目，北卡罗来纳州达勒姆 27708，美国 5 杜克大学医学中心综合基因组学分部生物统计学与生物信息学系，北卡罗来纳州达勒姆 27708，美国 6 杜克大学医学中心外科系，北卡罗来纳州达勒姆 27708，美国