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针对超级增强子复合物是一种很有前途的……
摘要：多种恶性肿瘤中均存在关键致癌基因的过度激活和过表达。近年来，超级增强子（SE）对致癌基因的异常激活机制引起了广泛关注。癌细胞中发生的一系列基因组变化（插入、缺失、易位和重排）可能产生新的SE，导致SE驱动的致癌基因过表达。SE由典型的增强子密集地负载介导复合物、转录因子和染色质调节剂组成，驱动与细胞身份和疾病相关的致癌基因的过表达。细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶7（CDK7）和溴结构域蛋白4（BRD4）是与SE介导的转录相关的关键介导复合物。临床试验表明，针对SE的新兴小分子抑制剂（CDK7和BRD4抑制剂）对癌症治疗具有显著效果。越来越多的证据表明SE及其相关复合物在各种癌症的发展中起着关键作用。本文讨论了SE的组成、功能和调控及其对致癌转录的贡献。此外，还讨论了针对SE的创新治疗方法、其优缺点以及临床应用中的问题。研究发现，以SE为靶点可用于常规治疗并为癌症患者开辟更多治疗途径。
增强子结构通过结合和丢弃机制增强细胞对 Notch 基因剂量的特异性反应
1 辛辛那提儿童医院研究基金会分子与发育生物学研究生项目，美国辛辛那提；2 特拉维夫大学乔治·S·怀斯生命科学学院神经生物学、生物化学和生物物理学学院，以色列特拉维夫；3 辛辛那提儿童医院发育生物学科，美国辛辛那提；4 辛辛那提大学生物医学工程系，美国辛辛那提；5 辛辛那提大学医学院分子遗传学、生物化学和微生物学系，美国辛辛那提；6 辛辛那提大学医学院医学科学家培训项目，美国辛辛那提；7 埃默里大学和埃默里大学医学院细胞生物学系，美国亚特兰大；8 辛辛那提大学医学院儿科系，美国辛辛那提
通过药物控制增强子基因激活......
摘要虽然对基因-增强子相互作用的调控进行了深入研究，但其应用仍然有限。在这里，我们重建了 CTCF 结合位点阵列，并设计了一种带有 tetO 的合成拓扑绝缘体用于染色质工程 (STITCH)。通过将 STITCH 与连接到 KRAB 结构域的 tetR 偶联以诱导异染色质并禁用绝缘，我们开发了一种药物诱导系统来控制增强子对基因的激活。在人类诱导多能干细胞中，插入 MYC 和增强子之间的 STITCH 下调了 MYC。STITCH 的进行性诱变导致基因-增强子相互作用的优先升级，证实了 STITCH 的强大绝缘能力。STITCH 还改变了 MYC 周围的表观遗传状态。通过药物诱导的时间过程分析发现，H3K27me3 抑制标记的沉积和去除跟随并反映表达变化，但不先于表达变化并决定表达变化。最后，插入 NEUROG2 附近的 STITCH 会削弱分化神经祖细胞中的基因激活。因此，STITCH 应该可以广泛应用于功能遗传学研究。
CRISPR 破坏和英国生物库对高度保守的多态性增强子的分析表明，该基因与男性焦虑和乙醇摄入有关
摘要 全球 5.9% 的死亡与过量饮酒有关。然而，这一数字在男性中尤其严重，7.6% 的死亡可归因于饮酒。先前的研究发现，在不同男性群体中，甘丙肽 (GAL) 基因的基因型与焦虑和酒精滥用之间存在显著的相互作用，但无法确定其中的机制。为了解决这些问题，本研究分析了英国生物银行的人类队列，并发现高度保守的人类 GAL5.1 增强子的等位基因变异 (GG 或 CA 基因型)、酒精摄入量 (AUDIT 问卷分数) 和男性焦虑之间存在显著的相互作用 (n = 115,865; p = 0.0007)。至关重要的是，使用 CRISPR 基因组编辑破坏小鼠的 GAL5.1 显著降低了杏仁核和下丘脑中的 GAL 表达，同时相应减少了 KO 小鼠的乙醇摄入量。有趣的是，我们还发现雄性 GAL5.1KO 动物的焦虑样行为减少的证据与我们在英国生物库研究中看到的人类相似。通过生物信息学分析和共转染研究，我们进一步确定了 EGR1 转录因子，该因子与杏仁核和下丘脑中的 GAL 共同表达，对蛋白激酶 C (PKC) 支持的 GG 基因型 GAL5.1 活性很重要，但在 CA 基因型中则不那么重要。我们独特的研究采用了人类关联分析、小鼠 CRISPR 基因组编辑、动物行为分析和细胞培养研究的新组合，以确定一种高度保守的调节机制，该机制将焦虑和酒精摄入联系起来，这可能导致男性对焦虑和酒精滥用的敏感性增加。
斑马鱼周皮增强子的分析有助于识别人类 KRT8/18 附近的调控变体
1 武汉大学口腔医学院及口腔医院，国家口腔基础科学重点实验室培育基地（湖北省科技部）和教育部口腔生物医学重点实验室，武汉，中国；2 爱荷华大学解剖与细胞生物学系，爱荷华城，美国；3 武汉大学口腔医学院牙周病学系，武汉，中国；4 爱荷华大学分子医学交叉学科项目，爱荷华城，美国；5 匹兹堡大学生物统计学系，匹兹堡，美国；6 劳伦斯伯克利实验室环境基因组学和系统生物学部，伯克利，美国；7 美国能源部联合基因组研究所，劳伦斯伯克利实验室，伯克利，美国；8 加州大学默塞德分校，默塞德，美国； 9 美国佐治亚州亚特兰大埃默里大学医学院人类遗传学系；10 美国爱荷华大学生物统计学系；
Granie和Granpa：推理和评估增强子介导的基因调节网络
补充图3。Correlation of ctDNA VAF baseline values with A. tumor load (RECIST 1.1) in the group of IHCC patients ( P= 0.5013, r=0.1956, Spearman), B. tumor load (RECIST 1.1) in the group of EHCC patients ( P= 0.0962, r=0.5370 Spearman), C. progression- free survival (PFS) in the group of EHCC patients ( P= 0.2380，r = -0.2974，Spearman）。D. PFS患者的突变数量的相关性（P = 0.0907，R = -0.3988，Spearman）。E. kaplan-Meier在BAP1，PBRM1，KRAS或TP53患者中与没有突变的患者中突变患者的PFS图（P = 0.1200，Mantel-Cox）。IHCC-肝内胆管癌，EHCC-肝外胆管癌。IHCC-肝内胆管癌，EHCC-肝外胆管癌。