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组蛋白去乙酰化酶抑制剂 Largazole 抑制 SP1 和 BRD4，使一组超级增强子失活，并导致有丝分裂染色体错位
组蛋白去乙酰化酶抑制剂已被研究作为癌症和其他疾病的潜在治疗剂。已知 HDI 可促进组蛋白乙酰化，从而导致开放染色质构象并通常增加基因表达。在之前的研究中，我们报告了一组基因，特别是那些由超级增强子调控的基因，可以被 HDAC 抑制剂拉格唑抑制。为了阐明拉格唑抑制基因的分子机制，我们进行了转座酶可及染色质测序、ChIP-seq 和 RNA-seq 研究。我们的研究结果表明，虽然拉格唑治疗通常会增强染色质的可及性，但它会选择性地降低一组超级增强子区域的可及性。这些基因组区域在拉格唑存在下表现出最显著的变化，富含 SP1、BRD4、CTCF 和 YY1 的转录因子结合基序。 ChIP-seq 分析证实 BRD4 和 SP1 在染色质上各自位点的结合减少，特别是在调节基因（如 ID1、c-Myc 和 MCM）的超级增强子上。拉格唑通过抑制 DNA 复制、RNA 加工和细胞周期进程发挥作用，部分是通过抑制 SP1 表达来实现的。shRNA 消耗 SP1 可模拟拉格唑的几种关键生物学效应并增加细胞对该药物的敏感性。针对细胞周期调控，我们证明拉格唑通过干扰中期染色体排列来破坏 G/M 转换，这种表型在 SP1 消耗时也观察到。我们的结果表明，拉格唑通过抑制超级增强子上的 BRD4 和 SP1 发挥其生长抑制作用，导致细胞抑制反应和有丝分裂功能障碍。
与神经胶质瘤风险相关的20q13.33的功能变体改变了增强子活性，并调节多个基因的表达。
图1与胶质母细胞瘤风险相关的20染色体区域。使用UCSC基因组浏览器，使用铅SNP rs2297440，r 2> .6的LD块定义的区域，使用UCSC基因组浏览器显示了推定的增强元素，其中包含RS2297440的LD中包含SNP的推定增强元素。SNP在该区域的基因下面观察到。seq轨道，来自SNP以下NHA的H3K4ME1表明潜在的增强子元素。区域1表示在荧光素酶测定中没有增强剂活性的区域。区域2表示等位基因特异性增强子区域，其中包括RS3761124（标有星号）。区域3和4表示表现出增强剂活性但不受单倍型影响的区域。应注意，测试的增强剂活动的区域的大小不是扩展。ld，连锁不平衡； SNP，单核苷酸多态性；加利福尼亚大学圣克鲁斯大学UCSC
核酸研究
摘要MHC I类鼠和β-2-微球蛋白基因在胚胎癌（EC）细胞中是沉默的，但在分化这些细胞时会诱导。我们先前表明，位于H-2KB基因启动子中的增强子样序列在F9和PCC3细胞中是非功能的。我们先前已经从小鼠T细胞系中纯化了48 kD蛋白（KBFI），该细胞系与该增强子中的腔序列序列结合，并与Beta-2-微球蛋白基因启动子中的类似序列结合。我们在这里解散第二蛋白（Kbf2，58 kd）的纯化，该蛋白也与该序列结合。虽然两种活性都存在于分化细胞中，但在未分化的EC细胞中不存在KBF1结合活性，在未分化的EC细胞中，腔液序列没有增强剂活性。分化后，诱导KBF1结合活性，而palindromic序列作为增强子变得活跃。因此，在未分化的EC细胞中缺乏KBF1活性至少部分原因是缺乏在这些细胞中H-2 I类和β-2-微球蛋白基因表达的表达，并表明KBF1活性在分化过程中受到调节。
附录8-新加坡
调节和功能遗传元件（例如启动子，增强子，限制酶位点，转基因和选择标记物）。信息包括但不限于病毒capsID的组成，包膜结构，分子量，粒径，糖基化位点，基因组的性质（单链，双链，DNA或RNA，DNA或RNA，每个颗粒的基因组的拷贝数），病毒载体的热门（例如， 病毒载体对特定宿主组织的特异性）。 •对于质粒载体，提供调节和功能遗传元件的示意图（例如） 启动子，增强子，限制酶位点，转基因和选择标记物）。 信息包括但不限于物理特性，生化特征，遗传标记和位置（例如） 插入的外源基因的质粒，偶发或染色体）。 •用于使用基因编辑技术，提供病毒载体对特定宿主组织的特异性）。•对于质粒载体，提供调节和功能遗传元件的示意图（例如启动子，增强子，限制酶位点，转基因和选择标记物）。信息包括但不限于物理特性，生化特征，遗传标记和位置（例如插入的外源基因的质粒，偶发或染色体）。 •用于使用基因编辑技术，提供插入的外源基因的质粒，偶发或染色体）。•用于使用基因编辑技术，提供
大规模扰动以理解基因组 2
11:30 12:00 利用干细胞研究人类遗传学 – 从 CRISPR 筛选到基因、增强子和糖尿病风险变异 Danwei Huangfu，美国纪念斯隆凯特琳癌症中心
染色体外DNA（ecDNA）：肿瘤异质性、基因组重塑和耐药性的起源。
癌细胞基因组含有正常细胞中没有的环状染色体外 DNA (ecDNA) 元素。临床样本分析表明，它们在大多数癌症中很常见，它们的存在预示着不良预后。它们通常含有高表达的增强子和驱动致癌基因。环状 ecDNA 拓扑结构导致染色质开放构象并产生新的基因调控相互作用，包括与远端增强子的相互作用。着丝粒的缺失导致细胞分裂过程中 ecDNA 随机分布，并且编码在其上的基因以非孟德尔方式传播。ecDNA 可以整合到染色体 DNA 中和退出。特定 ecDNA 的数量会随着治疗而改变。这种重塑癌症基因组的动态能力挑战了长期存在的基本原理，为肿瘤异质性、癌症基因组重塑和耐药性提供了新的见解。
对改变转录因子间距的自然插入和缺失的系统分析可识别耐受性和敏感的转录
基因表达的抽象调节需要在启动子和增强子上对序列特异性转录因子（TFS）的联合结合。先前的研究表明，TF结合位点之间间距的改变会影响启动子和增强子活性。然而，由于自然发生的插入和删除（Indels）导致的TF间距改变的重要性尚未系统地分析。为了解决这个问题，我们首先表征了通过ChIP-Seq（Chro-Matin免疫沉淀测序）确定的人类K562细胞中73 TF的全基因组间距关系。我们发现了协作因素之间放松的间距的主要模式，其中包括45个TFS专门与其结合伴侣展示了放松的间距。接下来，我们利用了遗传多样的小鼠菌株和人个体提供的数百万个indels来研究间距改变对TF结合和局部组蛋白乙酰化的影响。这些分析表明，与直接影响TF结合位点的遗传变异相比，通常可以容忍自然存在的插入的间距改变。为了实验验证这一预测，我们在巨噬细胞系中的六个内源基因组基因座上引入了PU.1和C/EBPβ结合位点之间的合成间距改变。在这些位置，PU.1和C/EBPβ的合作结合明显，可耐受的间距的变化范围从5 bp增加到> 30 bp的降低。总的来说，这些发现对理解增强子选择的机制以及对非编码遗传变异的解释具有影响。
CHARGE 综合征相关的 CHD7 作用于 ISL1-...
我们在 CPM 中生成了 Chd7 的条件性 KO，并使用转录组和表观基因组分析、体内表达分析和与现有数据集的生物信息学比较分析了心脏祖细胞。我们表明 CHD7 是正确表达几种基因所必需的，这些基因已确定为心脏发育的主要参与者，尤其是在第二心脏领域 (SHF) 中。我们在心脏祖细胞中确定了 CHD7 结合位点，并发现与组蛋白标记有很强的关联，这表明在 mESC 分化的中胚层到心脏祖细胞转变过程中存在动态调节的增强子。此外，CHD7 与心脏源性基因调控网络中的先驱转录因子 ISL1 共享其靶位子集，包括一个调节 SHF 祖细胞与分化心肌细胞中 Fgf10 表达的增强子。
表观遗传学，增强剂功能和3D染色质组织在重编程中
摘要：基因组结构，表观遗传学和增强子功能控制细胞的命运和身份。重新编程对诱导的多能干细胞（IPSC）将起始体细胞的转录率和染色质景观更改为逐步的多能细胞的转录景观。在正常胚胎发育过程中，调节网络的变化受到严格的调节，以确定细胞命运，并且同样需要在重编程过程中在细胞命运控制中发挥作用。关闭躯体程序并打开多能计划涉及表观遗传景观，增强子功能，染色质访问性和3D Chro-Matin拓扑的动态重组。在这种情况下，我们将在这里审查有关控制在体细胞重编程过程中控制和维护多能力的过程的当前知识。
启动子是监管领域的新参与者，具有潜在的多效性作用
图 5 与疾病相关的 E 启动子变异示例。（A）变异 rs11672691 与前列腺癌相关，位于内部 PCAT19 启动子内。替代变异切换相对启动子和增强子活性，导致最上游 PCAT19 启动子和远端基因 CEACAM21 上调。（B）变异 rs1046496 与甲状腺功能减退症相关，位于 BAZ2B 启动子内。替代变异降低 MARCHF7 基因的转录。（C）变异 rs922483 与系统性红斑狼疮相关，位于 BLK 启动子内。替代变异降低 BLK 基因的转录，同时增加 FAM167A 基因的表达。（D）包含主要变异 rs10900585 的五个变异的单倍型与严重疟疾相关，位于 ATP2B4 的内部启动子内。替代变体切换了相对启动子和增强子活性，导致最上游的 ATP2B4 启动子的上调。