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药物靶点孟德尔随机化支持载脂蛋白 C3 降低 1
此预印本的版权所有者此版本于 2023 年 11 月 5 日发布。；https://doi.org/10.1101/2023.11.04.23298088 doi: medRxiv preprint
免疫细胞和多囊卵巢综合征的因果关系：孟德尔随机研究
多囊卵巢综合征（PCOS）是一种普遍的生殖内分泌和代谢障碍，通常会影响育龄的妇女。它的特征是慢性缺乏和过度雄激素。PCOS的临床症状包括月经不规则，腹部主义，痤疮和多囊卵巢形态。此外，患有PCOS的个体还可能经历代谢状况，例如肥胖，胰岛素抵抗和血脂异常（1）。PCOS的致病机制仍然不清楚；除了卵巢 - 垂体 - 高丘脑基因轴外，PCOS的发病机理还必须考虑卵巢局部细胞因子，免疫学和遗传学。最近的研究强调了炎性免疫机制在PCOS的发生和发育中的重要性。许多研究报告说，慢性低级炎症与PCOS密切相关并与PCOS相互作用（2-4）。多囊卵巢中白细胞增多症的鉴定可能表明多囊卵巢与促炎性状态有关（5，6）。与对照组相比，PCOS患者的IFN-C（TH1产生的细胞因子）的表达显着增加。PCOS患者的颗粒细胞和免疫细胞的调节受损，这可能有助于加速发作（7）。全身和卵巢细胞因子，例如肿瘤坏死因子（TNF） - A，白介素（IL）-6和IL-18，可以改变卵巢，破坏卵巢功能的局部微环境，增加雄激素的产生，并增加雄激素的产生，并通过各种机制（2）来抗胰岛素。Wu等。免疫因子，例如血管内皮生长因子（VEGF）和转化生长因子B 1，以及卵泡微环境中的炎症，可能在下丘脑 - 上型 - 垂体 - 轴那轴心功能障碍中起作用。PCOS患者的抗核抗体，组蛋白抗体耐药性和DS-DNA抗体水平高于对照组。此外，发现PCOS患者的甲状旁腺过氧化物酶或甲状腺球蛋白抗体的增加与自身免疫性甲状腺炎的发展有关（8）。发现T淋巴细胞在PCOS的局部病理机制中起着重要作用（9）。t淋巴细胞分泌调节卵巢功能的炎症和免疫调节分子。此外，由于性激素水平破坏，PCOS患者的外周血和卵巢中T细胞亚群的失调（10）。具有升高雄激素的动物模型已与生殖功能障碍有关，包括寡素动物，月经障碍和副作用，这在PCOS中通常观察到（11-15）。雄激素具有免疫调节作用，并且伴有升高的雄激素的存在与免疫功能改变有关，这可能会对生殖功能产生影响（16，17）。 Medawar确定了免疫系统在繁殖中的重要性，随后的研究强调了调节t（Treg）细胞频率在维持正常卵巢功能和月经周期中的显着性（18-20）。 androgens雄激素具有免疫调节作用，并且伴有升高的雄激素的存在与免疫功能改变有关，这可能会对生殖功能产生影响（16，17）。Medawar确定了免疫系统在繁殖中的重要性，随后的研究强调了调节t（Treg）细胞频率在维持正常卵巢功能和月经周期中的显着性（18-20）。androgens
遗传学基础
摘要：本章探讨了我们对遗传的理解从前孟德尔概念到孟德尔原理的演变及其后续发展。在孟德尔之前，遗传理论主要是推测性的，混合遗传等观点认为后代是父母特征的均匀混合。格雷戈尔孟德尔在 19 世纪中叶的开创性工作引入了颗粒遗传的概念，通过豌豆植物实验证明特征是作为离散单位或基因遗传的。孟德尔提出了三个关键原则：分离定律，该定律指出等位基因对在配子形成过程中分离；独立分配定律，该定律断言不同特征的基因在配子形成过程中彼此独立分配；显性定律，该定律解释了一些等位基因是显性的，而另一些是隐性的。后孟德尔遗传学扩展了这些原则，整合了染色体遗传、基因连锁和分子遗传学的概念，极大地加深了我们对生物遗传和变异的理解。
基因决定的代谢物对焦虑症的因果关系：双样本孟德尔随机化研究
摘要背景：焦虑症是最常见的精神障碍之一，但其潜在的生物学机制尚未完全阐明。近年来，遗传决定的代谢物（GDM）已被用来揭示精神障碍的生物学机制。然而，这种策略还没有应用于焦虑症。在此，我们通过孟德尔随机化研究探索了GDM与焦虑症的因果关系，总体目标是揭示生物学机制。方法：实施双样本孟德尔随机化（MR）分析以评估GDM与焦虑症的因果关系。以486种代谢物的全基因组关联研究（GWAS）为暴露对象，以焦虑症的四个不同的GWAS数据集为结果对象。值得注意的是，所有数据集均来自公开数据库。使用遗传工具变量（IV）探索每种代谢物的代谢物与焦虑症之间的因果关系。采用 MR Steiger 过滤法检验代谢物与焦虑症之间的因果关系。首先采用标准逆方差加权 (IVW) 方法进行因果关系分析，随后采用另外三种 MR 方法（MR-Egger、加权中值和 MR-PRESSO（多效性残差和与异常值）方法）进行 MR 分析的敏感性分析。使用 MR-Egger 截距和 Cochran's Q 统计分析评估可能的异质性和多效性。使用 Bonferroni 校正确定因果关联特征（P < 1.03 × 10 –4）。此外，使用基于网络的 MetaboAnalyst 5.0 软件进行代谢途径分析。所有统计分析均在 R 软件中完成。本研究使用了 STROBE-MR 清单来报告 MR 研究。结果：在 MR 分析中，确定了 85 个具有显著因果关系的 GDM。其中，4 个不同的焦虑症数据集中有 11 种代谢物相互重叠。Bonferroni 校正显示 1-亚油酰甘油磷酸乙醇胺（OR 固定效应 IVW = 1.04；95% CI 1.021–1.06；P 固定效应 IVW = 4.3 × 10 –5 ）是最可靠的因果代谢物。由于采用了“留一法”分析，即使没有单个 SNP，我们的结果仍然稳健。MR-Egger 截距检验表明遗传多效性对结果没有影响（截距 = − 0.0013，SE = 0.0006，P = 0.06）。Cochran Q 检验未检测到异质性（MR-Egger. Q = 7.68，P = 0.742；IVW. Q = 12.12，P = 0.436）。 MR Steiger 进行的方向性测试证实了我们对潜在因果方向的估计
用孟德尔随机化方法评估预防帕金森病的降脂药物靶点
流行病学研究发现他汀类药物的使用与帕金森病 (PD) 风险之间存在不一致的关联，这表明接触他汀类药物可能会提供神经保护 1 - 3 或增加 PD 风险。4,5 然而，这种观察性研究受到限制因果推断的偏差的影响，例如混杂和反向因果关系。在长期随机对照试验中稳健地评估他汀类药物或其他降脂药物对 PD 预防的潜力将具有挑战性，因此，有必要使用其他研究设计来检查接触降脂药物是否会减轻或增加 PD 风险。遗传变异可用于预测长期药物暴露对疾病风险的影响。蛋白质编码基因附近的变异可以影响蛋白质的产生或功能，其方式类似于药物对相同蛋白质的治疗调节。因此，这些基因的关联可能是可靠的。
肠道微生物组与不同类型的动脉瘤之间的因果关系：孟德尔随机研究
Rajiv Gandhi Proudyogiki Vishwavidyalaya，博帕尔（M.P.），印度摘要在本文中，我们讨论了一个基于区块链的数字公证系统，该系统旨在提高数字文档的时间戳和验证服务的可靠性和安全性。利用区块链技术的分散和不可变的性质，该系统提供了防篡改的解决方案来验证数字文件的完整性和存在。通过加密哈希和共识机制，时间戳将牢固地记录在区块链上，以确保在特定时间点上存在文档存在证明。该系统为用户提供了一个透明且分散的平台，用于验证数字文档的真实性，减轻与欺诈和操纵相关的风险。关键字：法律服务，电子服务，区块链，数字公证系统等。1。在一个数字文档无处不在，对安全验证和时间戳的需求至关重要的时代，区块链技术的出现带来了创新的解决方案。这样的解决方案是实施基于区块链的数字公证系统，为数字文档提供可靠和损害的时间戳和验证服务。传统上，公证是验证物理文件的真实性和完整性的关键过程。但是，向数字文档的过渡提出了确保相同级别的信任和安全性方面的挑战。这是区块链技术以其分散和不变的性质而闻名的地方，以彻底改变公证过程。基于区块链的数字公证系统可根据分布式分类帐技术的原理运行，其中信息牢固地存储在节点网络中，从而确保透明度和问责制。每个文档提交都是时间戳和密码密封到块中，形成了不变的记录链。关于数字公证系统，数字公证系统是传统公证过程的现代方法，涉及验证 -
脂质，降脂药物靶基因和胰腺癌：孟德尔随机研究
广泛认识到，脂质对于PC细胞的增殖和生长至关重要[6]，PC患者和健康对照组之间的脂质组学存在显着差异[7，8]。观察性研究表明，他汀类药物疗法改善了PC患者的存活[9-11]，但是，也存在非统计关联[12，13]，这些相关性并未显示出一致的结果。汀类药物和新兴的脂质调节剂显示出治疗PC的潜力，但缺乏有力的证据。观察性研究的偏见以及时间耗时，潜在的风险和弱的外推试验（RCT）的外推以确定疗效尚未允许鉴定降低脂质的降低药物靶标与PC之间的关联。Mendelian随机化（MR）使用与特定暴露相关的遗传变异，以确定暴露与结果之间的因果关系，而高水平的证据避免了偏见和反向因果关系，同时比RCT更具成本效益和劳动力较少。近年来，近年来，以药物为目标的门德利随机化在鉴定潜在药物靶标和预测功效方面具有重要应用疾病[15]，牛皮癣的发病机理与普罗蛋白转化酶枯草蛋白/Kexin 9型（PCSK9）[16]有关。
脂质、降脂药物靶基因和胰腺癌：孟德尔随机化研究
人们普遍认为脂质对 PC 细胞的增殖和生长至关重要[6]，PC 患者和健康对照者的脂质组学存在显著差异[7, 8]。观察性研究表明他汀类药物治疗可改善 PC 患者的生存率[9–11]，但也存在非统计关联[12, 13]，结果并不一致。他汀类药物和新兴脂质调节剂显示出治疗 PC 的潜力，但缺乏有力的证据。观察性研究的偏见以及随机对照试验 (RCT) 确定疗效的耗时、潜在风险和外推性较弱的缺点，尚未能够确定降脂药物靶点与 PC 之间的关联。孟德尔随机化（MR）利用与特定暴露相关的遗传变异来确定暴露与结果之间的因果关系，其证据水平高，避免了偏倚和反向因果关系，同时比 RCT 更具成本效益且劳动强度更低。此外，近年来，以药物为靶点的孟德尔随机化在潜在药物靶点的识别和疗效预测方面具有重要应用，例如发现脂蛋白脂肪酶（LPL）和 HMG-CoA 还原酶（HMGCR）是治疗或预防偏头痛的潜在药物靶点[14]，LPL 也是非酒精性脂肪肝疾病有希望的药物靶点候选者[15]，银屑病的发病机制与前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9 型（PCSK9）有关[16]。
双向孟德尔随机研究世界第一阶段I临床试验crispr-cas9 pd-1 ...
免疫检查点抑制剂，例如抗构造细胞死亡蛋白1（PD-1）人源化抗体，已成为对高级NSCLC的第一线治疗，并具有前施加的死亡凸得到1（PD-L1）表达。7 - 9单独接受抗PD-1抗体治疗的晚期NSCLC患者的5年生存率可能达到15.5至23.0％。10这些证据表明，阻止PD-1在T细胞中的功能可以显示晚期NSCLC患者的持续抗肿瘤反应。然而，通过基因编辑技术，随后恢复基因编辑的T细胞在NSCLC患者的T细胞中破坏PD-1基因是否对晚期NSCLC进行了治疗。CRISPR-CAS9技术是目前最灵活，最精确的基因编辑方法。11,12 IT通过使用导向RNA来编辑目标DNA，以帮助CAS9识别靶标的上游或下游的原始基序，然后在靶DNA中诱导Cas9介导的双链断裂。由于CRISPR-CAS9技术可能会导致复杂的基因组改变，从而导致不可预测的后果，因此其临床效率是不 -