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用于临床异种器官移植的TKO/hCD55/hTM/hEPCR基因修饰猪的生成和评估
结果：在 6GE 猪中确认 GGTA1、CMAH 和 B4GALNT2 完全敲除。hCD55 和 hTM 的表达分别比人类高约 7 倍和 13 倍，而 hEPCR 水平与人类相当。体外，与野生型 pAEC 相比，6GE pAEC 与人类 IgM 和 IgG 的结合显著降低（IgG p<0.01，IgM p<0.0001）。与 TKO/hCD55 pAEC 类似，与 TKO pAEC 相比，6GE pAEC 的补体介导细胞毒性显著降低（p<0.001）。与 WT（p<0.0001）、TKO（p<0.01）和 TKO/hCD55/hTM 猪（p<0.05）相比，6GE 猪中 hTM 和 hEPCR 的共表达导致与人类全血共培养时凝血酶-抗凝血酶 (TAT) 复合物水平显著下降。病理生理分析表明，6GE 猪肾脏和肝脏与人类免疫和凝血系统具有良好的相容性。然而，与其他基因编辑猪相比，6GE 猪对感染的敏感性增加，而 TKO/hCD55 猪在一般环境中饲养时被认为是安全的。
T 急性淋巴细胞白血病异种移植中 Notch1 的治疗性抗体靶向治疗
T 急性淋巴细胞白血病 (T-ALL) 的特征是约 20-25% 的患者存在多种基因变异，预后不良。值得注意的是，约 60% 的 T-ALL 患者 Notch1 活性增加，这是由于激活 NOTCH1 突变或 FBW7 基因变异，这赋予细胞强大的生长优势。Notch 信号的治疗靶向可能具有临床意义，尤其是对于化疗难治性患者。本研究利用在 NOD/SCID 小鼠中系统植入的一组儿童 T-ALL，并根据 NOTCH1/FBW7 突变进行遗传表征，研究了一种新型抗 Notch1 单克隆抗体的治疗效果。抗 Notch1 治疗大大延迟了携带 Notch1 突变的 T-ALL 细胞的植入，包括来自反应不佳者或复发患者的样本。值得注意的是，抗 Notch1 疗法与地塞米松联合使用可显著增强治疗效果。抗 Notch1 治疗增加了 T-ALL 细胞凋亡，降低了增殖，并对 Notch 靶基因表达产生了强烈的抑制作用，同时对涉及细胞代谢的基因表达谱进行了复杂的调节。连续移植实验表明，抗 Notch1 疗法可能会损害白血病起始细胞的功能。这些结果显示了 Notch1 阻断对 T-ALL 的治疗效果，突出了与地塞米松联合使用的潜力，并确定了治疗反应的替代生物标志物。
患者来源的三阴性乳腺癌异种移植可实现反卷积和预测化疗反应
Jonathan T. Lei 1,2，Lacey E. Dobrolecki 1，Chen Huang 1,15，Ramakrishnan R. Srinivasan 1，Suhas V. Vasaikar 1,16，Alaina N. Lewis 1，Christina Sallas 1，Christina Sallas 1，Na Zhao 2，Na Zhao 2，Jin Cao 1，17，17，17，lia lia lia lia lia lia lia lian lian lion lion，kh yu。 ，C。KentOsborne 1，Mothaffar F. Rimawi 1，Matthew J. Ellis 1,18，Varduhi Petrosyan 3，Bo Wen 1,19，Kai Li 1,20，Alexander B. Saltz 14，Anna Malov，Anna Malov，Anna Malov 1,4,5 Ang 1，Senthil Damodaran 9，Xiaofeng Zheng 9，Funda Meric-Bernstam 9，Gloria V. Echeng，11，11，11，Anna Shie，XI Chen 1,9，Bryan E. Welm 12，Alana L.
用于药物发现和精准肿瘤学的人类乳腺癌异种移植和类器官平台
摘要 采用微尺度蛋白质组学探索三阴性乳腺癌 (TNBC) 新辅助卡铂和多西他赛联合化疗不同反应的分子基础。治疗前患者活检的蛋白质组学分析独特地揭示了与耐药性相关的代谢途径，包括氧化磷酸化、脂肪生成和脂肪酸代谢。蛋白质组学和转录组学均表明，敏感性以 DNA 修复、E2F 靶点、G 2 -M 检查点、干扰素-γ 信号和免疫检查点成分的升高为标志。体细胞拷贝数畸变的蛋白质组学分析发现了与耐药性相关的 19q13.31-33 缺失，其中 LIG1、POLD1 和 XRCC1 位于该位置。在正交数据集中，LIG1（DNA 连接酶 I）基因缺失和/或低 mRNA 表达水平与 TNBC 缺乏病理完全缓解、染色体不稳定性指数 (CIN) 较高和预后不良以及 TNBC 临床前模型中的卡铂选择性耐药性有关。LIG1 的半合子缺失也与其他癌症类型的 CIN 较高和预后不良有关，显示出更广泛的临床意义。
具有不同转移电位的黑色素瘤异种移植物的定量光学氧化还原成像
简单摘要：将癌症生物标志物用于肿瘤侵袭性是未满足的临床需求。高风险与低风险肿瘤的区分可能指导医生选择针对个别患者风险水平的适当治疗策略。这项研究旨在评估光学氧化还原成像技术的价值，以区分人类黑色素瘤小鼠异种移植模型，其转移与低风险小鼠模型的高风险。两个模型之间发现了几个成像指数显着差异。发现高危模型的氧化状态更高，并且具有较高的肿瘤内氧化还原异质性。这些发现可能会为未来的光学氧化还原成像方法提供进一步的研究开发。
针对 Nectin-2 的新型抗体-药物偶联物可抑制小鼠异种移植模型中的卵巢癌进展
摘要：卵巢癌是第五大癌症病因，其一线治疗药物主要是铂类药物和 PARP 抑制剂，而后期治疗药物的选择非常有限。因此，需要替代的治疗方案。在卵巢癌中过表达的 Nectin-2 是一种已知的免疫检查点，可使免疫细胞功能失调。在本研究中，我们生成了一种新型抗 Nectin-2 抗体（嵌合 12G1，c12G1），并使用表位图谱、酶联免疫吸附测定、表面等离子体共振、荧光激活细胞分选和内化测定对其进行了进一步表征。c12G1 抗体与人 Nectin-2 的 C2 结构域具有高亲和力（KD = 2.90 × 10 − 10 M），但不与小鼠 Nectin-2 结合。然后，我们生成了一种抗体-药物偶联物，该偶联物由与 DM1 偶联的 c12G1 抗体组成，并研究了其在体外和体内对癌细胞的细胞毒性作用。c12G1-DM1 在 nectin-2 阳性卵巢癌细胞中诱导细胞周期停滞在有丝分裂期，但在 nectin-2 阴性癌细胞中无此作用。与正常 IgG-DM1 相比，c12G1-DM1 在卵巢癌细胞中诱导的细胞毒性增加了约 100 倍，IC 50 在 0.1 nM~7.4 nM 范围内。此外，c12G1-DM1 在移植了 OV-90 细胞的小鼠异种移植模型中显示出约 91% 的肿瘤生长抑制率。这些结果表明 c12G1-DM1 可用作针对 nectin-2 阳性卵巢癌的潜在治疗剂。
6 种现场测量方法和...
选择仪器需要评估场地和放射性核素的特定参数和条件。仪器在使用的环境和物理条件下应稳定可靠，其物理特性（尺寸和重量）应与预期应用兼容。仪器和测量方法应能够检测感兴趣的辐射类型，并且与调查或分析技术相关，应能够测量低于导出浓度指导水平（DCGL）的水平。许多商业公司提供适合本手册中描述的辐射测量的各种仪器。这些公司可以提供有关特定设备的功能、操作特性、限制等的详细信息。
乳腺肿瘤激酶 (Brk/PTK6) 促进乳腺肿瘤异种移植生长并调节体外化疗反应
1 基因组工程与维护中心，健康医学与环境研究所，伦敦布鲁内尔大学，Uxbridge UB8 3PH，英国；rajpal.burmi@gmail.com (RSB)；haroon.hussain@brunel.ac.uk (HAH)；julie.davies@ge.com (JAD) 2 英国癌症研究中心癌症治疗部，McElwain 实验室，癌症研究所，Sutton SM2 5NG，英国；gary.box@icr.ac.uk (GMB)；will.court@icr.ac.uk (WJC)；sue.eccles01@icr.ac.uk (SAE) 3 伦敦乳腺研究所，格蕾丝王妃医院，伦敦 W1U 5NY，英国；umar.wazir@rcsed.ac.uk (UW) kefah.mokbel@hcahealthcare.co.uk (KM) 4 卡迪夫中国医学研究合作组织，卡迪夫大学医学院，Heath Park，卡迪夫 CF14 4XN，英国；jiangw@cardiff.ac.uk * 通信地址：amanda.harvey@brunel.ac.uk；电话：+44-(0)1895-267264 † 现就职于 GE Healthcare，Pollards Wood, Chalfont Saint Giles, Buckinghamshire HP8 4SP，英国。