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World File Search System抗疟
针对氨酰 tRNA 合成酶进行抗疟药物开发
疟原虫引起的感染给世界上最贫穷的社区带来了巨大的负担。我们迫切需要具有新作用机制的突破性药物。作为一种经历快速生长和分裂的生物体，疟原虫恶性疟原虫高度依赖蛋白质合成，而蛋白质合成又需要氨酰基-tRNA 合成酶 (aaRS) 为 tRNA 充电相应的氨基酸。蛋白质翻译是寄生虫生命周期所有阶段所必需的；因此，aaRS 抑制剂具有全生命周期抗疟活性的潜力。本综述重点介绍了使用表型筛选、靶标验证和结构引导药物设计来识别有效的疟原虫特异性 aaRS 抑制剂的努力。最近的研究表明，aaRS 是一类 AMP 模拟核苷磺酰胺的易感靶标，这些靶标通过一种新颖的反应劫持机制靶向酶。这一发现开辟了生成不同 aaRS 的定制抑制剂的可能性，从而提供了新的药物线索。
寄生虫和宿主激酶作为抗疟药物的靶点
摘要 引言：近几十年来，以青蒿素为基础的联合疗法和传播控制措施的应用使得全球疟疾负担有所减轻。不幸的是，这种趋势正在逆转，部分原因是对现有治疗方法的耐药性，需要开发针对未开发靶点的新药以防止交叉耐药性。 涵盖的领域：鉴于蛋白激酶在非传染性疾病中已被证明具有可用药性，它们代表了颇具吸引力的靶点。激酶靶向支架和大量抑制剂库以及高通量表型和生化分析促进了以激酶为重点的抗疟药物的发现。我们概述了经过验证的疟原虫激酶靶点及其抑制剂，并简要讨论了宿主细胞激酶作为宿主导向治疗靶点的潜力。 专家意见：我们提出了优先研究领域，包括 (i) 疟原虫激酶靶点的多样化（目前大多数努力集中在极少数靶点上）； (ii) 使用多药理学来限制耐药性（激酶抑制剂在这方面非常适合）；(iii) 通过针对宿主的治疗（针对寄生虫生存所需的宿主细胞激酶）预先限制耐药性以及通过针对性阶段特异性激酶来阻断传播，作为保护治疗药物免于耐药性扩散的策略。
抗疟药物研发的新靶点
面对一线抗疟药物的耐药性不断出现，抗疟药物发现渠道中新候选分子的发现取得了巨大进展。然而，在现阶段，大多数后期候选分子都是通过对现有支架进行修改或通过表型筛选方法获得的。考虑到预期的损耗，保持早期发现渠道畅通非常重要。由于许多唾手可得的成果都是从经过全细胞抗疟活性测试的库中摘取的，研究人员正在寻求利用新技术（如低温电子显微镜）来解析结构，并且现已发现了大量经过化学验证的药物靶标，并进一步探索靶向药物发现。基于靶标的药物发现（包括基于结构的药物发现）很有吸引力，因为它可以更好地提炼化合物并提高效力和选择性。
药物研发新方法及新靶点抗疟新药开发
疟疾是全球范围内的严重医学问题，每年导致大量死亡和发病。治疗替代方案有限，耐药性寄生虫类型的出现对疟疾治疗构成了重大挑战。为了防止公共卫生灾难，迫切需要具有单剂量疗法、广泛治疗能力和新机制的新型抗疟药物。开发抗疟药物的方法有多种，从改变现有药物到创造具有特定靶向能力的新化合物。多种基因组技术的出现以及寄生虫生物学的最新进展为开发新型治疗方法提供了各种可能的靶点。现代已经发现了许多有希望的药理学干扰靶点。因此，我们的综述集中于新型抗疟药物创新方面的最新科学和技术进展。蛋白激酶、胆碱转运抑制剂、二氢乳清酸脱氢酶抑制剂、异戊二烯生物合成抑制剂以及参与脂质代谢和脱氧核糖核酸复制的酶是目前正在研究的最有趣的抗疟靶蛋白。本文概述了可以抑制疟疾的新细胞靶点和药物及其开发技术。
肝素包覆的树枝状超支化聚合物用于抗疟靶向给药
摘要：疟原虫对所有现有抗疟药物的耐药性不断加剧，这要求我们开发更好的治疗化合物和适当的靶向给药策略。将抗疟药物装载在专门针对寄生虫的纳米载体中，将有助于降低总剂量，减少对患者的副作用，并向寄生细胞提供更高的局部剂量，从而提高对病原体的杀伤力。本文，我们报告了具有抗疟负载能力的树枝化超支化聚合物 (DHP) 的开发情况，这些聚合物涂有肝素，可特异性地靶向被恶性疟原虫寄生的红细胞。所得的 DHP-肝素复合物具有肝素固有的抗疟活性，IC50 约为 400 nM，此外还特异性地靶向恶性疟原虫感染的红细胞（相对于未感染的红细胞）。 DHP − 肝素纳米载体对迄今为止描述的有限结构家族具有潜在的重要贡献，可用于装载和靶向递送当前和未来的抗疟化合物。关键词：树枝状聚合物、靶向药物递送、疟疾、纳米载体、肝素
新型抗疟药物的现有和新兴靶标识别方法
疟疾仍然是全世界最常见的传染病之一，世界 40% 以上的人口生活在疟疾流行地区（世界卫生组织，2021 年）。2020 年，疟疾病例超过 2 亿，死亡人数超过 60 万，主要由两种疟原虫引起，即恶性疟原虫和间日疟原虫（世界卫生组织，2021 年）。其中，恶性疟原虫占人类感染病例的 90% 以上，是全球沉重的健康负担。这些病例对发展中国家的影响尤为严重，19 个非洲国家和印度承担了 85% 的疟疾负担。此外，大多数死亡病例发生在 5 岁以下儿童中。疟疾预防工作的成功与否参半。使用杀虫剂处理过的蚊帐可有效降低寄生虫患病率和儿童死亡率，并已成为疟疾控制计划的核心内容（Pryce 等人，2018 年）。然而，疫苗的研发取得了有限的成功，最近批准的 RTS,S 疫苗 (Mosquirix ™) 显示出有限的效果，使儿童临床疟疾发病率降低了 26-38%（Morrison，2015 年）。由于缺乏高效疫苗，疟疾管理目前依赖于小分子抗疟药物，这些药物可以快速有效地治疗活动性
对遗传上不同的恶性疟原虫菌株进行条形码编码，以比较评估其适应性和抗疟药物耐药性
摘要 恶性疟原虫对抗疟药物（包括目前最前沿的抗疟药物青蒿素）的耐药性不断出现，是疟疾控制的一个长期问题。下一代测序大大加速了耐药性相关基因多态性的鉴定，但也凸显了需要更灵敏、更准确的实验室工具来分析现在和未来的抗疟药物，并量化耐药性获得对寄生虫适应度的影响。适应度和药物反应之间的相互作用对于理解为什么特定的遗传背景更能推动自然种群中耐药性的进化至关重要，但寄生虫适应度状况对耐药性流行病学的影响通常很难在实验室中准确量化，因为检测的准确性和通量有限。这里我们提出了一种可扩展的方法来分析基因上不同的恶性疟原虫菌株的适应度和药物反应，这些菌株对几种抗疟药的敏感性有很好的描述。我们利用 CRISPR/Cas9 基因组编辑和条形码测序来追踪整合到非必需基因 (pfrh3) 中的独特条形码。我们在三种具有不同地理来源的菌株的多重竞争性生长测定中验证了这种方法。此外，我们证明这种方法可以成为一种追踪青蒿素反应的有力方法，因为它可以在多种寄生虫系混合物中识别出青蒿素抗性菌株，这表明了一种在条形码寄生虫系文库中扩展费力的环状阶段存活率测定的方法。总的来说，我们提出了一种新颖的高通量方法，用于多重竞争性生长测定来评估寄生虫的适应度和药物反应。
在蚊子身上使用抗疟药可以克服按蚊和疟原虫对疟疾控制策略的抵抗力
按蚊对杀虫剂的抗药性和疟原虫对药物的抗药性的蔓延导致全球疟疾死灰复燃，因此开发能够克服这些障碍的控制工具成为当务之急。我们最近的研究表明，当冈比亚按蚊雌性接触到处理过的表面上的抗疟药时，可以有效阻断恶性疟原虫的传播，而不会对蚊子适应性的主要成分产生负面影响。在这里，我们证明这种方法可以克服蚊子对杀虫剂的抗药性和疟原虫对药物的抗药性的障碍。我们表明，当来自田间、对杀虫剂有抗药性的按蚊接触到强效的细胞色素b抑制剂阿托伐醌时，针对蚊子的抗疟药的传播阻断效果得以保持，表明这种药物可以逃避可能干扰其功能的杀虫剂抗药性机制。此外，这种方法还可以防止来自田间、对青蒿素有抗药性的疟原虫的传播。恶性疟原虫（Kelch13 C580Y 突变体）的抗药性，证明该策略可用于防止诱导对一线抗疟药产生抗性的寄生虫突变的传播。当蚊子将阿托伐醌摄入糖溶液中时，包括在持续感染中，阿托伐醌在限制寄生虫发育方面也非常有效。这些数据支持使用针对蚊子的抗疟药作为补充和扩大当前疟疾控制干预措施有效性的有希望的工具。
靶向扩增子深度测序用于监测肯尼亚西部的抗疟药耐药性标志物
摘要 恶性疟原虫的分子监测对于追踪新出现的突变和已发现突变的趋势非常重要，应作为抗疟药耐药性的早期预警系统。2019 年，在肯尼亚西部八个县对学童进行了恶性疟原虫疟疾调查，从调查中获取了干血斑。实时 PCR 鉴定出 500 个恶性疟原虫阳性样本，这些样本在五个耐药位点进行了扩增，以进行靶向扩增子深度测序 (TADS)。重要的 kelch 13 突变的缺失与 2019 年前肯尼亚的发现相似，在密码子 569 和 578 中观察到低频突变。氯喹抗性转运蛋白基因密码子 76 和 145 为野生型，表明寄生虫分别对氯喹和哌喹敏感。基于密码子 86、184 和 199 的多药耐药基因 1 单倍型主要存在于单倍型 NYT 和 NFT 的混合感染中，分别由缺乏氯喹压力和使用苯芴醇驱动。磺胺多辛-乙胺嘧啶耐药性谱是 Pfdhfr（51I 59R 108N）和 Pfdhps（436H 437G 540E）三重突变的“超级耐药”组合，导致磺胺多辛-乙胺嘧啶无效。TADS 突出显示了低频变异，从而可以尽早识别新的突变、Pfmdr1 密码子 199S 和 Pfdhfr 密码子 85I 以及新出现的 164L 突变。TADS 的附加价值在于它能够准确地识别混合基因型感染并进行抗疟药耐药性标志物的高通量监测。
过氧化物抗疟药靶向恶性疟原虫感染红细胞的氧化还原稳态
预印本（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。该版本的版权持有人于2021年9月11日发布。 https://doi.org/10.1101/2021.09.10.459878 doi：Biorxiv Preprint