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World File Search System抗疟
pH指纹测定法以鉴定多种经过验证和潜在抗疟药靶标的抑制剂
摘要：需要采用新型作用方式的新药来保护疟疾治疗。近年来，已经测试了数百万种化合物的能力，以抑制无性血液阶段恶性疟原虫寄生虫的生长，从而鉴定出数千种具有抗血流活性的化合物。确定抗白潮化合物的作用机制可以为它们的进一步发展提供了依据，但仍然具有挑战性。相对较高的化合物比例被确定为杀死无性血液阶段的寄生虫，这表明靶向寄生虫的质膜Na + -truding，H + - 进口泵，PFATP4。PFATP4的抑制剂会导致寄生虫的内部[Na +]和pH的特征变化。 在这里，我们设计了一种“ pH指纹”测定法，该测定法可以鲁side pFATP4抑制剂，同时允许检测乳酸抑制剂（和区分）乳酸抑制剂：H +转运蛋白PFFNT，PFFNT，这是验证的抗微药物靶标，以及V型h + h + aTPase的cansy 7，这是一个可能的cansy and and and and typ as and and and and sys。 在我们的pH指纹测定和随后的次要测定中，ZY19489没有显示出V型H + ATPase抑制pH调节的证据，这表明它在寄生虫中具有不同的作用方式。 pH指纹测定也有潜力鉴定蛋白团，酸加载Cl-转运蛋白（S）的抑制剂（对于分子识别（IES）仍然流行），并通过抑制葡萄糖转运蛋白转运蛋白PFHT PFHT或糖溶解作用而起作用。PFATP4的抑制剂会导致寄生虫的内部[Na +]和pH的特征变化。在这里，我们设计了一种“ pH指纹”测定法，该测定法可以鲁side pFATP4抑制剂，同时允许检测乳酸抑制剂（和区分）乳酸抑制剂：H +转运蛋白PFFNT，PFFNT，这是验证的抗微药物靶标，以及V型h + h + aTPase的cansy 7，这是一个可能的cansy and and and and typ as and and and and sys。在我们的pH指纹测定和随后的次要测定中，ZY19489没有显示出V型H + ATPase抑制pH调节的证据，这表明它在寄生虫中具有不同的作用方式。pH指纹测定也有潜力鉴定蛋白团，酸加载Cl-转运蛋白（S）的抑制剂（对于分子识别（IES）仍然流行），并通过抑制葡萄糖转运蛋白转运蛋白PFHT PFHT或糖溶解作用而起作用。因此，pH指纹测定提供了一个有效的起点，使一定比例的抗白质化合物与其作用机理相匹配。关键词：疟疾，恶性疟原虫，药物靶标，pH调节，离子稳态
过氧化物抗疟药靶向恶性疟原虫感染红细胞的氧化还原稳态
预印本（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。该版本的版权持有人于2021年9月11日发布。 https://doi.org/10.1101/2021.09.10.459878 doi：Biorxiv Preprint
抗生素和选择性线粒体抑制剂对培养中的恶性疟原虫的氧气和时间依赖性影响
几种抑制 70S 核糖体蛋白质合成的抗生素，包括克林霉素、吡利霉素、4'-戊基-N-去甲基克林霉素、四种四环素、氯霉素、甲砜霉素和红霉素，在培养中对恶性疟原虫具有抗疟作用，这种作用受药物暴露时间和氧张力的影响很大。在 96 小时的孵育中，效力在前 48 小时内增加高达 106 倍，在 15% 02 与 1% 02 中增加高达 104 倍。两种氨基糖苷类药物，卡那霉素和妥布霉素，没有抗疟活性。抑制核酸合成的利福平和萘啶酸与 70S 抑制剂不同。线粒体抑制剂 Janus Green、罗丹明 123、抗霉素 Al 和 8-甲基氨基-8-去甲基核黄素的活性受暴露时间和氧张力的影响。含喹啉的抗疟药、离子载体和其他抗疟药受暴露时间的影响较小，但不受氧张力的影响。这些数据可以用以下假设来最好地解释：抗疟 70S 核糖体特异性蛋白质合成抑制剂通过作用于线粒体对寄生虫产生毒性。
發展anti- CD33 (Siglec-3)抗體以治療慢性B型肝炎及 ...
免疫受体酪氨酸基抑制基序（ITIM）类似于免疫检查点受体PD-1。 我们发现，CD33是乙型肝炎病毒（HBV）的模式识别受体，并产生了使用慢性肝炎患者的PBMC诱导抗HBSAG抗体诱导抗HBSAG抗体，表明SP-1 MAB能够破坏HBV诱导的免疫力。 我们进一步产生了针对CD33的高亲和力人类抗体，发现抗CD33 MAB（SP-2）可以激活小胶质细胞以摄取β-淀粉样蛋白和细胞外的高磷酸化tau蛋白。 Alector/Abbvie已在阿尔茨海默氏病（AD）中发起了I期临床，以确保抗CD33 MAB的安全性，并暗示SP-2抗体具有很大的潜力，可以成为治疗AD的治疗剂。。免疫受体酪氨酸基抑制基序（ITIM）类似于免疫检查点受体PD-1。我们发现，CD33是乙型肝炎病毒（HBV）的模式识别受体，并产生了使用慢性肝炎患者的PBMC诱导抗HBSAG抗体诱导抗HBSAG抗体，表明SP-1 MAB能够破坏HBV诱导的免疫力。我们进一步产生了针对CD33的高亲和力人类抗体，发现抗CD33 MAB（SP-2）可以激活小胶质细胞以摄取β-淀粉样蛋白和细胞外的高磷酸化tau蛋白。Alector/Abbvie已在阿尔茨海默氏病（AD）中发起了I期临床，以确保抗CD33 MAB的安全性，并暗示SP-2抗体具有很大的潜力，可以成为治疗AD的治疗剂。
抗...抗...
1英国伦敦大奥蒙德街儿童医院骨髓移植部； 2小儿onco-Hermatology和造血干细胞移植，意大利帕多瓦大学的妇女和儿童健康系； 3英国伦敦伦敦大学儿童健康学院大奥蒙德街儿童健康学院分子和蜂窝免疫学科； 4英国伦敦大奥蒙德街儿童医院血液学系； 5英国布里斯托尔，布里斯托尔血液学和肿瘤学中心布里斯托尔和韦斯顿NHS基金会信托基金； 6英国曼彻斯特皇家曼彻斯特儿童医院的骨髓移植系； 7卡塔尔多哈Sidra Medicine，Sidra Medicine的小儿血液肿瘤学系； 8英国伦敦大学伦敦大学医院血液学； 9英国布里斯托尔皇家儿童医院骨髓移植系； 10小儿肿瘤学和血液学，英国纽约市纽卡斯尔大北部儿童医院；和11个发展生物学与癌症，伦敦大学学院大奥蒙德街儿童健康研究所，伦敦，英国
基于自动 QSAR 的主动学习对接，用于鉴定恶性疟原虫 Hsp90 的潜在抑制剂作为抗疟药物
疟疾主要由恶性疟原虫引起，仍然是一个严重的公共卫生问题，因此需要开发新的抗疟药物。恶性疟原虫热休克蛋白 90 (Hsp90) 对寄生虫的生存不可或缺，也是一种很有前途的药物靶点。针对 N 端结构域的 ATP 结合口袋的抑制剂具有抗疟原虫作用。我们提出了一种从头主动学习 (AL) 驱动的方法，结合对接来预测具有独特支架和对 PfHsp90 优先选择性的抑制剂。预测在 ATP 结合口袋处与 PfHsp90 结合并具有抗疟原虫活性的参考化合物被用于生成 10,000 种独特衍生物并建立自动定量结构活性关系 (QSAR) 模型。进行滑动对接以预测衍生物和从 ChEMBL 数据库获得的 15,000 多种化合物的对接得分。对模型进行反复训练和测试，直到最佳的基于 Kennel 的偏最小二乘 (KPLS) 回归模型达到收敛，该模型的训练集回归系数 R2 = 0.75，测试集的平方相关预测 Q2 = 0.62。使用诱导拟合对接和分子动力学模拟重新评分使我们能够优先考虑 15 种 ATP/ADP 类设计理念以供购买。这些化合物对恶性疟原虫 NF54 菌株表现出中等活性，IC 50 值为 ÿ 6 μ M，对 PfHsp90 表现出中等至弱亲和力（KD 范围：13.5–19.9 μ M），与报道的 ADP 亲和力相当。最有效的化合物是 FTN-T5（PfN54 IC 50：1.44 μ M；HepG2/CHO 细胞 SI ÿ 29），它以中等亲和力（KD：7.7 μ M）与 PfHsp90 结合，为优化工作提供了起点。我们的工作证明了 AL 在快速识别用于药物发现的新分子（即命中识别）方面具有巨大实用性。FTN-T5 的效力对于设计物种选择性抑制剂以开发更有效的抗疟药物至关重要。
科学计划
Kiaran Kirk是堪培拉澳大利亚国立大学（ANU）的生物化学教授和科学院长，曾在牛津大学和悉尼大学工作过。 他的主要研究兴趣在于疟疾寄生虫的生物学，他的研究为寄生虫生物化学的基本见解，成为抗疟药耐药性的分子基础，并成为各种新一代新一代抗马拉群体的作用机制，其中一些是在先进的临床试验中。 柯克教授的工作尤其集中在分子和离子交叉细胞膜的途径和蛋白质上，并且在代谢废物的出口中以及细胞离子稳态的调节中在养分摄取中起关键作用。 他和他的同事在血阶段疟原虫的表面膜上表征了一套膜转运蛋白。 这些蛋白质之一PFATP4用作钠（Na+）外排泵，在寄生虫细胞质中保持低Na+浓度。 PFATP4已成为令人惊讶的大量化学抗疟药化合物的靶标。 柯克教授的研究产生了重大的翻译影响，生化测定法是他和他的同事已经开发出用于评估进入抗疟药药物开发管道的药物的作用机理，以确保在具有相同分子靶标的化合物中没有过度投资。Kiaran Kirk是堪培拉澳大利亚国立大学（ANU）的生物化学教授和科学院长，曾在牛津大学和悉尼大学工作过。他的主要研究兴趣在于疟疾寄生虫的生物学，他的研究为寄生虫生物化学的基本见解，成为抗疟药耐药性的分子基础，并成为各种新一代新一代抗马拉群体的作用机制，其中一些是在先进的临床试验中。柯克教授的工作尤其集中在分子和离子交叉细胞膜的途径和蛋白质上，并且在代谢废物的出口中以及细胞离子稳态的调节中在养分摄取中起关键作用。他和他的同事在血阶段疟原虫的表面膜上表征了一套膜转运蛋白。这些蛋白质之一PFATP4用作钠（Na+）外排泵，在寄生虫细胞质中保持低Na+浓度。PFATP4已成为令人惊讶的大量化学抗疟药化合物的靶标。柯克教授的研究产生了重大的翻译影响，生化测定法是他和他的同事已经开发出用于评估进入抗疟药药物开发管道的药物的作用机理，以确保在具有相同分子靶标的化合物中没有过度投资。
间充质干细胞防治移植物抗宿主病临床试验技术指导原则
一、概述 ............................................................................................................... 1
对遗传上不同的恶性疟原虫菌株进行条形码编码，以比较评估其适应性和抗疟药物耐药性
摘要 恶性疟原虫对抗疟药物（包括目前最前沿的抗疟药物青蒿素）的耐药性不断出现，是疟疾控制的一个长期问题。下一代测序大大加速了耐药性相关基因多态性的鉴定，但也凸显了需要更灵敏、更准确的实验室工具来分析现在和未来的抗疟药物，并量化耐药性获得对寄生虫适应度的影响。适应度和药物反应之间的相互作用对于理解为什么特定的遗传背景更能推动自然种群中耐药性的进化至关重要，但寄生虫适应度状况对耐药性流行病学的影响通常很难在实验室中准确量化，因为检测的准确性和通量有限。这里我们提出了一种可扩展的方法来分析基因上不同的恶性疟原虫菌株的适应度和药物反应，这些菌株对几种抗疟药的敏感性有很好的描述。我们利用 CRISPR/Cas9 基因组编辑和条形码测序来追踪整合到非必需基因 (pfrh3) 中的独特条形码。我们在三种具有不同地理来源的菌株的多重竞争性生长测定中验证了这种方法。此外，我们证明这种方法可以成为一种追踪青蒿素反应的有力方法，因为它可以在多种寄生虫系混合物中识别出青蒿素抗性菌株，这表明了一种在条形码寄生虫系文库中扩展费力的环状阶段存活率测定的方法。总的来说，我们提出了一种新颖的高通量方法，用于多重竞争性生长测定来评估寄生虫的适应度和药物反应。