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单克隆重组兔抗
Gallo等人，2018年：直接的早期基因，记忆和精神疾病：专注于C-Fos，Egr1和Arc。PMID：29755331 Glover and Harrison，1995：异二聚体BZIP转录因子C-FOS-C-JUN与DNA结合的晶体结构。PMID：7816143 Herrera和Robertson，1996：大脑中C-Fos的激活。PMID：8971979 Mayer and Bendayan，2001年：细胞和组织中稀有分子免疫定位的扩增方法。PMID：11194866 Morgan等，1987：癫痫发作后中枢神经系统中C-FOS表达的映射模式。PMID：3037702 Sheng and Greenberg，1990：神经系统中C-FOS和其他直接早期基因的调节和功能。PMID：1969743
对糖尿病和抗疟药的影响
摘要全球糖尿病和疟疾的负担需要对药物开发的创新方法，而植物来源的化合物则作为有前途的候选者。本综述研究了基于植物性的生物活性化合物对开发抗糖尿病和抗疟疾疗法的潜力。这些化合物的作用机制，包括它们调节葡萄糖代谢和战斗疟疾寄生虫的能力。关键问题，例如生物多样性损失，有限的资金和监管障碍，强调了跨学科研究和协作的需求。未来的方向包括将传统医学与现代药理结合，增强生物技术方法以及建立可持续的药物开发管道。这些努力强调了植物来源化合物在应对全球健康挑战方面的变革潜力。关键词：植物来源的化合物，抗糖尿病药，抗疟药，生物活性化合物，药物发现。
抗疟药物研发的新靶点
面对一线抗疟药物的耐药性不断出现，抗疟药物发现渠道中新候选分子的发现取得了巨大进展。然而，在现阶段，大多数后期候选分子都是通过对现有支架进行修改或通过表型筛选方法获得的。考虑到预期的损耗，保持早期发现渠道畅通非常重要。由于许多唾手可得的成果都是从经过全细胞抗疟活性测试的库中摘取的，研究人员正在寻求利用新技术（如低温电子显微镜）来解析结构，并且现已发现了大量经过化学验证的药物靶标，并进一步探索靶向药物发现。基于靶标的药物发现（包括基于结构的药物发现）很有吸引力，因为它可以更好地提炼化合物并提高效力和选择性。
应对非洲抗疟药物耐药性的战略
在非洲之角和东非，与含青蒿素方案治疗后清除延迟有关的 PfKelch13 (K13) 突变正在增多。在非洲之角，622I 突变已在多个国家被发现，包括厄立特里亚、埃塞俄比亚、苏丹和索马里。值得注意的是，622I 突变存在于表现出 hrp2/3 缺失的寄生虫中，这使得通过传统的基于 hrp2 的快速诊断测试 (RDT) 很难检测到它们。在乌干达，各种 K13 突变似乎正在激增，某些地区在大多数采样寄生虫中显示出经验证的标志物的普遍性，表明对青蒿素具有部分耐药性。与此同时，在卢旺达，561H K13 突变正在蔓延，尽管 675V 突变在卢旺达西部更为普遍。坦桑尼亚也发现了 561H 突变，特别是在卢旺达边境附近的卡盖拉。四个非洲国家现已确认存在青蒿素部分耐药性，经验证的青蒿素部分耐药性标志物的患病率超过 5%，且有清除延迟的证据。这些国家是厄立特里亚、卢旺达、乌干达和坦桑尼亚联合共和国。在埃塞俄比亚和苏丹，人们怀疑存在青蒿素部分耐药性，因为研究发现 5% 以上的患者携带经验证与青蒿素部分耐药性有关的 K13 突变（622I），但清除延迟尚未得到证实。
DeepMalaria：人工智能驱动的强效抗疟药发现
由于耐药性的出现，抗疟药物的疗效正在下降。据报道，所有可用的抗疟药物，包括青蒿素，都出现了耐药性，因此对替代药物候选物的需求一直存在。传统的药物发现方法是对大型化合物库进行高通量筛选 (HTS) 以识别新药线索，这种方法耗时且资源密集。虽然虚拟计算机筛选是解决这个问题的一种方法，但模型的泛化并不理想。人工智能 (AI) 利用基于结构或基于配体的方法，在化学性质预测领域表现出高度准确的性能。利用现有数据，AI 将成为盲目搜索 HTS 或基于指纹的虚拟筛选的合适替代方案。AI 模型将学习数据中的模式并帮助有效地搜索命中化合物。在这项工作中，我们引入了 DeepMalaria，这是一种基于深度学习的过程，能够使用化合物的 SMILES 预测其抗恶性疟原虫抑制特性。基于图形的模型在葛兰素史克 (GSK) 数据集中的 13,446 种公开可用的抗疟原虫命中化合物上进行训练，这些化合物目前正用于寻找治疗疟疾的新型候选药物。我们通过预测大环化合物库中的命中化合物和已批准用于重新利用的药物来验证该模型。我们选择了大环化合物，因为这些配体结合结构在疟疾药物发现中尚未得到充分探索。该过程的计算机模拟流程还包括对内部独立数据集的额外验证，该数据集主要由天然产物化合物组成。利用从大型数据集进行的迁移学习来提高深度学习模型的性能。为了验证 DeepMalaria 生成的匹配结果，我们使用了常用的基于 SYBR Green I 荧光测定的表型筛选。DeepMalaria 能够检测到所有具有纳摩尔活性的化合物和 87.5% 的抑制率超过 50% 的化合物。进一步的实验揭示了这些化合物的作用机制，结果表明，其中一种热门化合物 DC-9237 不仅能抑制恶性疟原虫的所有有性阶段，而且是一种速效化合物，这使其成为进一步优化的有力候选者。
PfFKBP35 作为抗疟药物靶点的基因验证
摘要 每年有超过 600,000 例疟疾相关死亡病例，其中大部分是由恶性疟原虫引起的。几乎所有抗疟药都具有耐药性，因此毫无疑问需要具有替代作用方式的药物。FK506 结合蛋白 Pf FKBP35 因其对大环内酯化合物 FK506（他克莫司）的高亲和力而成为有前途的药物靶点，引起了人们的关注。虽然人们对用小分子靶向 Pf FKBP35 非常感兴趣，但该因子作为药物靶点的遗传验证尚不明确，其在寄生虫生物学中的作用仍然难以捉摸。在这里，我们表明限制 Pf FKBP35 水平对恶性疟原虫是致命的，并导致延迟死亡样表型，其特征是核糖体稳态缺陷和蛋白质合成停滞。我们的数据还表明，与该药物在模型生物中的作用不同，FK506 以 Pf FKBP35 独立的方式发挥其抗增殖活性，并且使用细胞热位移分析，我们确定了 Pf FKBP35 以外的假定 FK506 靶点。除了首次揭示 Pf FKBP35 的功能外，我们的结果还表明 FKBP 结合药物可以采用非典型作用模式——这对开发对抗疟原虫和其他真核病原体的 FK506 衍生分子具有重大意义。
寄生虫和宿主激酶作为抗疟药物的靶点
摘要 引言：近几十年来，以青蒿素为基础的联合疗法和传播控制措施的应用使得全球疟疾负担有所减轻。不幸的是，这种趋势正在逆转，部分原因是对现有治疗方法的耐药性，需要开发针对未开发靶点的新药以防止交叉耐药性。 涵盖的领域：鉴于蛋白激酶在非传染性疾病中已被证明具有可用药性，它们代表了颇具吸引力的靶点。激酶靶向支架和大量抑制剂库以及高通量表型和生化分析促进了以激酶为重点的抗疟药物的发现。我们概述了经过验证的疟原虫激酶靶点及其抑制剂，并简要讨论了宿主细胞激酶作为宿主导向治疗靶点的潜力。 专家意见：我们提出了优先研究领域，包括 (i) 疟原虫激酶靶点的多样化（目前大多数努力集中在极少数靶点上）； (ii) 使用多药理学来限制耐药性（激酶抑制剂在这方面非常适合）；(iii) 通过针对宿主的治疗（针对寄生虫生存所需的宿主细胞激酶）预先限制耐药性以及通过针对性阶段特异性激酶来阻断传播，作为保护治疗药物免于耐药性扩散的策略。
新型抗疟药物的现有和新兴靶标识别方法
疟疾仍然是全世界最常见的传染病之一，世界 40% 以上的人口生活在疟疾流行地区（世界卫生组织，2021 年）。2020 年，疟疾病例超过 2 亿，死亡人数超过 60 万，主要由两种疟原虫引起，即恶性疟原虫和间日疟原虫（世界卫生组织，2021 年）。其中，恶性疟原虫占人类感染病例的 90% 以上，是全球沉重的健康负担。这些病例对发展中国家的影响尤为严重，19 个非洲国家和印度承担了 85% 的疟疾负担。此外，大多数死亡病例发生在 5 岁以下儿童中。疟疾预防工作的成功与否参半。使用杀虫剂处理过的蚊帐可有效降低寄生虫患病率和儿童死亡率，并已成为疟疾控制计划的核心内容（Pryce 等人，2018 年）。然而，疫苗的研发取得了有限的成功，最近批准的 RTS,S 疫苗 (Mosquirix ™) 显示出有限的效果，使儿童临床疟疾发病率降低了 26-38%（Morrison，2015 年）。由于缺乏高效疫苗，疟疾管理目前依赖于小分子抗疟药物，这些药物可以快速有效地治疗活动性