州政策/指南 印第安纳州 无 肯塔基州 无细胞胎儿 DNA 检测(仅限肯塔基州) 路易斯安那州 无细胞胎儿 DNA 检测(仅限路易斯安那州) 密西西比州 无 内布拉斯加州 无细胞胎儿 DNA 检测(仅限内布拉斯加州) 新泽西州 无细胞胎儿 DNA 检测(仅限新泽西州) 新墨西哥州 无细胞胎儿 DNA 检测(仅限新墨西哥州) 北卡罗来纳州 无细胞胎儿 DNA 检测(仅限北卡罗来纳州) 俄亥俄州 无细胞胎儿 DNA 检测(仅限俄亥俄州) 宾夕法尼亚州 无 田纳西州 无细胞胎儿 DNA 检测(仅限田纳西州) 覆盖范围依据 基于 DNA 的胎儿非整倍体无创产前检测已被证明是医学上必要的,可作为 21 三体综合征(唐氏综合症)、18 三体综合征(爱德华氏综合症)或 13 三体综合征(帕陶综合症)的筛查工具,无论是否有胎儿性染色体,适用于以下任何一种情况下的单胎或双胎妊娠:
在过去十年中,基因组编辑和多能干细胞 (PSC) 培养方面的进步使研究人员能够生成经过编辑的 PSC 系,以研究各种生物学问题。然而,在 PSC 培养过程中或由于不希望的编辑结果,细胞系中可能会出现异常。这些异常可能包括非整倍体、靶上和脱靶编辑错误以及微生物污染。任何这些异常都可能导致实验无效,因此检测它们至关重要。下一代测序价格的持续下降使全基因组测序 (WGS) 成为一种有效的质量控制选项,因为 WGS 可以检测到任何涉及 DNA 序列变化或不需要的序列存在的异常。然而,到目前为止,这种方法一直缺乏易于使用的数据分析软件。在这里,我们介绍了 SeqVerify,这是一种计算流程,旨在获取原始 WGS 数据和预期编辑列表,并验证编辑是否存在并且没有异常。我们预计 SeqVerify 将成为研究人员生成编辑 PSC 的有用工具,更广泛地说,也可用于一般的细胞系质量控制。
FISH 检测需要哪些样本?FISH 最常用于成人和儿童的血液样本。FISH 还可用于产前检测非整倍体(整条染色体的额外拷贝),检测方法为羊膜穿刺术采集的羊水或绒毛取样 (CVS) 采集的胎盘样本。FISH 也不太常用,用于产前检测缺失,同样使用羊水或 CVS 样本。为什么要为我们的孩子提供 FISH?如果您的孩子具有强烈暗示某种缺失综合征或其他可进行 FISH 检测的综合征的特征,通常会与标准显微镜分析一起进行 FISH。您的遗传学家可能会要求同时进行显微镜分析和 FISH 检测,或者如果显微镜分析结果正常,可能会要求进行 FISH 检测。我们将如何获得结果?您的遗传学家可能会将结果告知您,并向您介绍您孩子的结果。您几乎肯定会收到一封后续信函。结果需要多长时间才能出来?血液检测通常在 4 周内可获得结果,新生儿等特殊情况可在两周内获得结果。如果之前已提供血液样本进行显微镜分析,则检测结果可能更快获得,因为同一样本可用于 FISH 检测。
通过胚胎活检对非整倍性(PGT-A)的植入前基因检测有助于通过评估胚胎倍性来进行胚胎选择。然而,临床实践需要考虑胚胎活检,潜在的镶嵌和不准确的整个胚胎的侵入性。这产生了对不损害胚胎或提高治疗成本的改进诊断实践的重要临床需求。因此,越来越重视开发非侵入性技术以增强胚胎的选择。这些创新包括非侵入性PGT-A,人工智能(AI)算法和非侵入性代谢成像。后者通过代谢辅助因子的自动荧光来测量细胞代谢。值得注意的是,高光谱显微镜和荧光寿命成像显微镜(FLIM)揭示了非整倍性胚胎和人类纤维细胞中独特的代谢活性特征。这些方法表明在区分多倍体和非整倍体胚胎方面已经表现出很高的精度。因此,本综述讨论了与PGT-A相关的临床挑战,并强调了对新颖溶液(例如代谢成像)的需求。此外,它探讨了针对细胞行为和新陈代谢的影响,在这项研究领域中为未来的研究方向提供了观点。
探究血液干细胞转化为白血病 主要指导老师姓名:Adam Wilkinson 主要指导老师的电子邮件地址:acw63@cam.ac.uk CRUK CC 研究主题:血液系统恶性肿瘤虚拟学院 学生注册部门:血液学系 研究所在部门或学院:剑桥干细胞研究所 研究生计划:MRes + PhD(仅限 1 + 3 年非临床申请者) MRes 项目概要:Wilkinson 研究小组专注于健康和恶性肿瘤中血液干细胞的生物学。作为长寿的干细胞群,血液干细胞会积累基因突变,并且是几种血液恶性肿瘤的细胞来源,特别是骨髓增生异常综合征 (MDS) 和急性髓细胞白血病 (AML)。MDS 和 AML 的预后仍然不佳,需要新的疗法来改善患者护理和生存。 MDS/AML 疾病风险预测测试的最新进展表明,预测和预防疾病的发生也是可能的。为了开发治疗和/或预防 MDS/AML 的新型有效疗法,我们需要更好地了解白血病转化过程中发生的分子变化。我们最近开发了新型聚合物培养系统,首次在体外稳定扩增血液干细胞。我们现在正在应用基因编辑技术和细胞/分子/遗传方法来更好地了解健康和恶性血液干细胞的生物学,并促进新的血癌治疗方法的开发。这个 MRes 项目的目的是开发一种血液干细胞白血病转化模型。该项目的总体目标是确定新的治疗靶点,以改善对患有血癌的患者的治疗,并降低血癌发生的风险。具体来说,该项目将专注于模拟染色体非整倍体的后果。染色体非整倍体在血液系统肿瘤中很常见,在约 50% 的新生 AML 中可观察到。该项目将重点研究 7 号单体,它见于约 40% 的儿童 MDS、约 5% 的儿童 AML 和约 30% 的治疗相关性髓系肿瘤。7 号单体在 MDS 和 AML 中预后不良。为了确定新的治疗策略,我们需要更好地了解 7 号单体对血液干细胞活性和血液生成的影响。MRes 实验计划:MRes 项目的主要目的是建立白血病转化的离体血液干细胞模型。首先,我们将优化在体外有效诱导原代血液干细胞 7 号单体的方法。这将通过基于 CRISPR 的技术实现,并使用下一代测序和 ddPCR 进行验证。其次,这些基因突变的后果将在体外功能试验(扩增试验和分化试验)中进行评估。第三,我们将使用多色流式细胞术和转录组分析来表征细胞和分子变化。这种易于处理的体外模型系统将为未来研究白血病转化的分子驱动因素和依赖性奠定基础。
由于可用于治疗感染的抗真菌药物稀缺,临床和现场分离株中内在耐药性和获得性耐药性的发生率上升令人担忧 [3]。应对这一挑战的关键是了解抗真菌药物的耐药性是如何产生的。在某些感染人类的物种中,如烟曲霉,耐药性可能与抗真菌药物在农业中的使用有关 [4],这表明耐药性问题存在于“同一健康”的背景下 [2]。虽然一些致病基因是已知的(例如,ERG11/CYP51、PDR1、FKS 基因、TUB 基因),但耐药性仍然可以通过多种机制产生:编码序列或启动子突变、拷贝数变异、非整倍体甚至表观遗传修饰,这些都还未被完全分类 [5]。此外,我们尚未揭示某些物种对某些抗真菌药物(如耳念珠菌)内在耐药性的确切机制 [6]。这种不完整的知识对于应对真菌病原体的下一代方法具有重要意义。使用分子诊断工具检测耐药性标记可以加速最佳治疗方案的使用,但需要深入了解基因型与表型之间的联系 [ 7 ]。随着新化合物的发现和临床试验的进展 [ 8 ],我们也有机会在这些化合物得到广泛使用之前绘制出耐药性的进化途径并确定耐受性,以最大限度地发挥其功效。最后,了解与对特定抗真菌药物的耐药性相关的生长率、抗逆性或毒力之间的权衡,也有助于发现耐药菌株特有的弱点,从而制定新的策略来绕过
摘要:辅助生殖技术 (ART) 对老年女性的疗效仍然受到限制,这主要是由于对潜在病理生理学的理解不完全。本综述旨在巩固当前关于与年龄相关的线粒体改变及其对卵巢衰老的影响的知识,重点关注线粒体 DNA (mtDNA) 突变的原因、其修复机制和未来的治疗方向。通过系统搜索电子数据库,确定了截至 2024 年 9 月 30 日发表的相关文章。自由基理论提出,活性氧 (ROS) 会对 mtDNA 造成损害并损害卵母细胞中 ATP 生成所必需的线粒体功能。卵母细胞面临修复 mtDNA 突变的长期压力,这种压力可持续长达五十年。mtDNA 表现出有限的双链断裂修复能力,严重依赖于聚 ADP-核糖聚合酶 1 (PARP1) 介导的单链断裂修复。这一过程会消耗烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD + ) 和 ATP,形成一个恶性循环,持续的线粒体 DNA 修复会进一步损害卵母细胞的功能。中断这一破坏性循环的干预措施可能会带来预防效益。总之,线粒体 DNA 突变和修复需求的累积负担可能导致 ATP 消耗并增加非整倍体的风险,最终导致老年女性的 ART 失败。
初步筛查后,对胎儿遗传疾病风险较高的孕妇,可以进行绒毛膜绒毛取样或羊膜穿刺术;然而,这两项检测都属于侵入性检查,大约每 455 到 900 例孕妇中就有 1 例存在流产风险 (1)。虽然非整倍体的检测最初依靠核型分析,但染色体微阵列分析的发展提高了分辨率,增加了产前检测的疾病数量 (2)。直接比较,在超声检查发现胎儿异常的情况下,染色体微阵列分析的诊断率比核型分析高出 6% (3)。自 2011 年以来,无细胞 DNA 筛查已实现商业化,减少了诊断程序的使用。母体血液中高达 10% 的循环 DNA 来自胎儿胎盘,无细胞 DNA 筛查利用这些 DNA 来扩增和分析目标序列 (4)。然而,专业协会警告称,无细胞 DNA 筛查仍然是一种筛查工具,不应取代确认性诊断检测 (5)。随着基因组测序的出现,我们在子宫内检测疾病的能力在速度和灵敏度上都有所提高 (4,6)。然而,由于假阳性结果、诊断率低、成本高以及检测出意义不明的变异 (7),在临床实践中,如果没有事先筛查或临床发现的具体指征,不鼓励进行全外显子组测序。
突变并可以检查巨核细胞分化和其他疾病表型的渐进性扰动。在本期的 JCI 中,Arkoun 和同事使用分步技术将 GATA1 、 MPL 和 SMC3 突变体引入患有或不患有 DS 的人的诱导多能干细胞 (iPSC) 中实现了这一目标 (9)。研究人员揭示了每种变体的个体贡献以及它们如何与 T21 协同导致 DS-AMKL。作者使用 CRISPR/Cas9 技术进行分步基因编辑,生成了 20 个不同的二体和三体 iPSC 克隆,这些克隆包含 GATA1、MPL W515K 和 SMC3 杂合缺失 (SMC3 +/–) 的组合,并通过功能分析验证了这些变化。 MPL 是血小板生成素的跨膜受体,是巨核细胞成熟为血小板所必需的。胞内结构域通过与 JAK2 相互作用介导信号传导。MPL 515 位点的多个功能获得性氨基酸置换通过血小板生成素依赖性激活 JAK/STAT 通路导致骨髓增生性疾病 (10)。有趣的是,W515K/L 突变也见于 T21 患者的 AMKL 和获得额外 21 号染色体的整倍体个体 (D21) 的白血病中,这可能导致巨核细胞分化改变 (7, 11)。T21 和 Gata1 背景下的 MPL 突变足以诱发小鼠巨核细胞白血病 (12)。此外,作者假设,黏连蛋白基因 SMC3 的单倍体不足通过杂合失活会改变 GATA1 结合的染色质可及性,从而改变巨核细胞分化的转录控制。鉴于这些突变单独导致髓系谱系破坏,逐步 iPSC 模型
摘要:蛋白质质量控制机制在癌症进展中发挥着重要作用,它提供适应性反应和形态稳定性,以应对全基因组拷贝数变异、非整倍体和构象改变的体细胞突变。这种对蛋白质质量控制机制的依赖产生了一种脆弱性,可以通过针对蛋白质质量控制机制的成分来利用这种脆弱性获得治疗益处。最近,含缬氨酸蛋白 (VCP),也称为 p97 AAA-ATPase,已成为癌细胞中可用于药物治疗的靶点,以影响它们对蛋白质质量控制的依赖性。在这里,我们表明 VCP 抑制剂会在几种卵巢癌细胞系中诱导细胞毒性,这些化合物与米非司酮协同作用,米非司酮是一种先前被证明会诱导非典型未折叠蛋白反应的药物。虽然临床上可达到的剂量的米非司酮会诱导较弱的未折叠蛋白反应,但它会增强 VCP 抑制剂 CB-5083 的细胞毒性作用。从机制上看,米非司酮阻断了 ATF6 在内质网 (ER) 应激反应中的细胞保护作用,同时通过 HRI (EIF2AK1) 介导的信号转导途径激活 ATF4 和 CHOP 的细胞毒性作用。相反,CB-5083 通过 PERK (EIF2AK3) 介导的信号通路激活 ATF4 和 CHOP。这种组合激活了 ATF4 和 CHOP,同时阻断了 ATF6 提供的适应性反应,从而增强了细胞毒性作用和协同药物相互作用。