XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System整合素
治疗诊断学 整合素 αvβ6 特异性治疗胰腺癌...
研究目标：几十年来，胰腺导管腺癌 (PDAC) 的 5 年生存率一直保持在 <5%，因为尚未发现有效的治疗方法。整合素 α v β 6 在大多数 PDAC 中过度表达，代表着一个有希望的治疗靶点。因此，我们试图开发一种 α v β 6 特异性肽-药物偶联物 (PDC) 用于治疗 PDAC。方法：我们将基于 DNA 结合吡咯并苯二氮卓 (PBD) 的有效载荷 SG3249 (tesirine) 结合到来自口蹄疫病毒 (FMDV) VP1 外壳蛋白的 α v β 6 特异性 20 聚体肽 (形成偶联物 SG3299) 或非靶向肽 (形成偶联物 SG3511)。检测了 PDC 对 α v β 6 阴性和阳性 PDAC 细胞、来自肿瘤异种移植的患者来源细胞系以及两种不同的 PDAC 体内模型的特异性和毒性。进行免疫组织化学分析以确定治疗机制。结果：α v β 6 靶向 PDC SG3299 在体外对 α v β 6 表达与 α v β 6 阴性 PDAC 细胞系的毒性明显更高（高达 78 倍），且在相同剂量下毒性明显高于非靶向 PDC SG3511（高达 15 倍）。此外，SG3299 可消除已建立的（100mm 3 ）Capan-1 PDAC 人异种移植瘤，显著延长小鼠的寿命（P=0.005）。免疫组织化学显示 SG3299 诱导 DNA 损伤和细胞凋亡（分别增加 γ H2AX 和裂解 caspase 3），与增殖（Ki67）、β 6 表达和 PDAC 肿瘤生长显著减少有关。结论：FMDV-肽药物偶联物 SG3299 在体外和体内表现出 α v β 6 选择性，可以特异性地消除 α v β 6 阳性癌症，为胰腺癌提供了一种有希望的新型分子特异性疗法。
整合素在癌症中的生物学功能及其临床应用
整合素是细胞外基质 (ECM) 的粘附分子和受体。它们介导细胞与细胞、细胞与 ECM 之间的相互作用。癌细胞与其微环境之间的串扰触发了多种关键信号线索并促进了癌症的恶性表型。作为一种跨膜蛋白，整合素介导的细胞粘附在调节癌细胞的各种生物学功能中至关重要。最近的证据表明，肿瘤细胞或肿瘤相关基质细胞上的整合素参与 ECM 重塑，并作为机械传感器感应 ECM 生物物理特性的变化，这有助于癌症转移、干细胞性和耐药性。在本综述中，我们概述了整合素介导对癌症生物学变化的影响的机制，并强调了针对整合素的临床治疗的现状。
整合素 β4 促进三重肿瘤中的 DNA 损伤药物耐药性......
。CC-BY 4.0 国际许可，根据 提供（未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是此预印本的版权持有者此版本于 2023 年 4 月 17 日发布。；https://doi.org/10.1101/2023.04.17.537130 doi：bioRxiv 预印本
利用 c(RGDyK) 进行整合素介导的癌症靶向治疗
摘要：合成了基于 c(RGDyK) 的吉西他滨 (GEM) 结合物，GEM 的 6-OH 基团中带有碳酸酯和氨基甲酸酯键，用于将 GEM 靶向递送至整合素 α v β 3 ，过表达癌细胞以提高 GEM 的稳定性和肿瘤递送，并最大限度地减少与 GEM 治疗相关的常见副作用。竞争性细胞摄取实验表明，结合物 TC113 可通过整合素 α v β 3 被 A549 细胞内化。在合成的结合物中，带有氨基甲酸酯连接子的 TC113 在人血浆中很稳定，并在体内药代动力学研究中进行了进一步评估。TC113 看起来相对稳定，能缓慢地将 GEM 释放到血液中，同时它对 WM266.4 和 A549 细胞表现出强效的抗增殖特性。本研究中提供的有关 TC113 的令人鼓舞的数据为进一步研究这种 GEM 结合物及其未来潜在的临床应用提供了有希望的基础。■ 简介
整合素 αvβ3 和 VEGF 受体的双重靶向改善乳腺癌的 PET 成像
在癌症新生血管中表达，如在非小细胞肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、结直肠癌和卵巢癌中观察到的[25, 26]。因此，我们的双靶点探针可用于其他癌症类型的成像。此外，我们的探针可用于治疗乳腺癌。通过增加肿瘤细胞上的靶点，探针对肿瘤的结合能力更强，可以阻止恶性肿瘤的生长。然而，对于治疗，需要进一步优化探针在肿瘤中的停留时间。我们的最终目标是开发用于放射治疗的双受体靶向药物。
Cas 磷酸化调节粘着斑组装
摘要整合素介导的细胞附着迅速诱导酪氨酸激酶信号传导。尽管经过多年的研究，这种信号在整合素激活和粘着斑组装中的作用仍不清楚。我们提供的证据表明，Src 家族激酶 (SFK) 底物 Cas（Crk 相关底物、p130Cas、BCAR1）被磷酸化并与其 Crk/CrkL 效应物结合，这些效应物是粘着斑的前体。初始磷酸化 Cas 簇包含处于非活性弯曲闭合构象的整合素 β 1。后来，随着整合素 β 1 被激活，并募集核心粘着斑蛋白（包括黏着斑蛋白、踝蛋白、kindlin 和 paxillin），磷酸化 Cas 和总 Cas 水平降低。Cas 是上皮细胞和成纤维细胞在胶原蛋白和纤连蛋白上的细胞扩散和粘着斑组装所必需的。 Cas 簇的形成需要 Cas、Crk/CrkL、SFK 和 Rac1，但不需要黏着斑蛋白。Rac1 通过活性氧向 Cas 提供正反馈，而泛素蛋白酶体系统则提供负反馈。结果提示，粘着斑组装存在两步模型，其中磷酸化 Cas、效应子和失活整合素 β 1 簇通过正反馈生长，然后是整合素激活和核心粘着斑蛋白募集。
利用 β1-整合素结合适体靶向治疗三阴性乳腺癌
。CC-BY-NC 4.0 国际许可，根据 （未经同行评审认证）提供，是作者/资助者，他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是此预印本的版权持有者，此版本于 2022 年 7 月 28 日发布。；https://doi.org/10.1101/2022.07.28.501822 doi：bioRxiv 预印本
靶向药物输送中的分子邮政编码
“分子邮政编码”一词最初是指一种细胞粘附分子假设系统，该系统可控制体内细胞运输。随后发现的整合素、钙粘蛋白和其他细胞粘附分子证实了这一假设。包含整合素及其配体的识别系统特别接近于实现最初的邮政编码假设，因为具有密切相关特异性的多种整合素通过与各种细胞外基质蛋白中的 RGD 或相关序列结合来介导细胞粘附。患病组织有自己的分子地址，虽然不一定参与细胞运输，但可用于靶向药物输送。本文讨论了邮政编码的分子基础以及目前正在进行的利用它们进行药物输送的大量努力。
68Ga 和 177Lu 标记整合素 αvβ6 靶向放射诊疗肽的临床前评估
整合素 avb 6 是一种上皮特异性细胞表面受体，在许多恶性肿瘤中过度表达，包括致死率极高的胰腺导管腺癌。在此，我们开发并测试了一种新型 avb 6 靶向肽 DOTA-5G ( 1 )，用 68 Ga 放射性标记，用于 PET/CT 成像，用 177 Lu 放射性标记用于治疗。为了开发一种放射治疗诊断剂，我们对其进行了进一步修改，以增加循环时间、肾脏循环和肿瘤摄取，得到 DOTA-白蛋白结合部分-5G ( 2 )。方法：在固相上合成肽 1 和 2，并通过酶联免疫吸附测定评估它们对 avb 6 的亲和力。这些肽用 68 Ga 和 177 Lu 放射性标记。在 avb 6 阳性 BxPC-3 人胰腺癌细胞中评估了 68 Ga- 1 和 177 Lu- 2 的体外细胞结合、内化和效应。对患有皮下 BxPC-3 肿瘤的雌性 nu/nu 小鼠进行了 68 Ga- 1 和 68 Ga- 2 的 PET/CT 成像。对 68 Ga- 1（注射后 1 和 2 小时）、68 Ga- 2（注射后 2 和 4 小时）以及 177 Lu- 1 和 177 Lu- 2（注射后 1、24、48 和 72 小时）进行了生物分布。使用 OLINDA/EXM 1.1 将 177 Lu- 2 生物分布数据外推用于人体剂量数据估计。在患有 BxPC-3 肿瘤的小鼠中评估了 177 Lu- 2 的治疗效果。结果：酶联免疫吸附试验显示肽 1 和 2 对 avb 6 具有高亲和力（，55 nM）。合成了高放射化学纯度的 68 Ga- 1、68 Ga- 2、177 Lu- 1 和 177 Lu- 2。在 BxPC-3 细胞中观察到 68 Ga- 1 和 177 Lu- 2 的快速体外结合和内化。PET/CT 成像和生物分布研究表明 BxPC-3 肿瘤中有摄取。177 Lu- 2 中引入白蛋白结合部分导致肿瘤摄取和保留随时间增加 5 倍。根据扩展剂量数据，177 Lu- 2 的剂量限制器官是肾脏。与对照组相比，177 Lu- 2 治疗使中位生存期延长了 1.5 至 2 倍。结论：68 Ga- 1 和 177 Lu- 2 在体内和体外均表现出对整合素 avb 6 的高亲和力，可迅速内化到 BxPC-3 细胞中，并且在小鼠和人血清中稳定。两种放射性示踪剂在临床前研究中均表现出良好的药代动力学，主要通过肾脏排泄，且肿瘤与正常组织的比例良好。良好的人体剂量数据表明 177 Lu- 2 具有治疗胰腺导管腺癌的潜力。
αvβ3 整合素检查点对于有效的 TH2 细胞因子极化和增强抗原特异性免疫至关重要
幼稚 CD4 + T 淋巴细胞最初经历抗原特异性激活以促进广谱反应，然后采用由细胞间微环境线索形成的定制细胞因子表达谱，从而导致以病原体为中心的模块化细胞因子反应。白细胞介素 (IL)-4 诱导的 Gata3 上调对于与抗蠕虫免疫和错误引导的过敏性炎症相关的 T 辅助细胞 2 (TH 2) 极化很重要。其他微环境因素是否参与其中尚不清楚。使用全小鼠基因组 CRISPR-Cas9 筛选，我们发现了 α v β 3 整合素在 TH 2 细胞分化中以前未被重视的作用。幼稚 CD4 + T 细胞的低水平 α v β 3 表达通过促进 TT 细胞聚集和 IL-2/CD25/STAT5 信号传导促进了泛 T 细胞活化。随后，IL-4/Gata3 诱导的 α v β 3 选择性上调允许 TH 2 细胞间 α v β 3-Thy1 相互作用，增强 mTOR 信号传导，支持分化并促进 IL-5/IL-13 产生。在小鼠中，α v β 3 是有效的过敏原驱动的抗原特异性肺 TH 2 细胞反应所必需的。因此，表达 α v β 3 的 TH 2 细胞形成多细胞工厂来传播和扩增 TH 2 反应。