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World File Search System有丝分裂
实时监测爪蟾鸡蛋提取物中单个DNA分子的压实
DNA压实是在有丝分裂过程中凝结和分辨率的凝结和分辨率所必需的，但是单个染色质因子对该过程的相对贡献知之甚少。我们使用高速爪蟾卵提取物和光学镊子开发了一种生理，无细胞的系统，以研究实时有丝分裂染色质纤维的形成，并在单个DNA分子上进行力诱导的拆卸。与将DNA压缩约60％的相间提取物相比，中期提取物将DNA的长度降低了90％以上，这反映了这两种情况下全染色体形态的差异。抑制核小体组装的核心组蛋白伴侣ASF1的耗竭，将中期纤维压实的最终程度降低了29％，而接头组蛋白H1的耗竭效果更大，将总压实降低了40％。 与对照组相比，两种耗竭都降低了压实率，导致了更短的分解时间，并提高了力诱导的纤维拆卸速度。 相比之下，中期提取物中冷凝蛋白的耗竭强烈抑制纤维组件，从而导致瞬态压实事件在高力下迅速逆转。 总的来说，这些发现支持了一种投机模型，在该模型中，冷凝蛋白在有丝分裂DNA压实中起主要作用，而核心和接头组蛋白起作用，可在循环挤出过程中减少滑移并调节DNA压实程度。抑制核小体组装的核心组蛋白伴侣ASF1的耗竭，将中期纤维压实的最终程度降低了29％，而接头组蛋白H1的耗竭效果更大，将总压实降低了40％。与对照组相比，两种耗竭都降低了压实率，导致了更短的分解时间，并提高了力诱导的纤维拆卸速度。相比之下，中期提取物中冷凝蛋白的耗竭强烈抑制纤维组件，从而导致瞬态压实事件在高力下迅速逆转。总的来说，这些发现支持了一种投机模型，在该模型中，冷凝蛋白在有丝分裂DNA压实中起主要作用，而核心和接头组蛋白起作用，可在循环挤出过程中减少滑移并调节DNA压实程度。
耐药机制导致 Her2+ 乳腺癌中存在可靶向的蛋白质稳态脆弱性
由于获得性耐药率高，致癌激酶抑制剂在临床上表现出短暂的反应。我们之前表明，药理学利用致癌基因诱导的蛋白毒性应激可以成为致癌基因靶向治疗的可行替代方案。在这里，我们对使用 Her2 抑制剂治疗 Her2+ 乳腺癌细胞过程中的转录组学、代谢组学和蛋白质稳态扰动进行了广泛的分析，涵盖了药物反应、耐药性、复发和停药阶段。我们发现，急性 Her2 抑制除了阻断有丝分裂信号传导外，还会导致葡萄糖摄取显著下降，糖酵解和整体蛋白质合成停止。在长期治疗期间，Her3 的补偿性过表达允许重新激活有丝分裂信号通路，但无法重新启动葡萄糖摄取和糖酵解，导致蛋白毒性 ER 应激，从而维持蛋白质合成阻滞和生长抑制。由于 eIF2 磷酸酶 GADD34 的过度表达，在长期 Her2 抑制期间，ER 应激下 Her3 介导的细胞增殖得以实现，这种过度表达将蛋白质合成阻滞与 ER 应激反应分离，从而允许细胞主动生长。我们表明，在获得性抗 Her2 治疗耐药性期间产生的促有丝分裂和蛋白质稳态信号失衡会对内质网质量控制机制的抑制产生特定的脆弱性。后者在药物停药期更为明显，其中 Her2 的去抑制会导致下游信号通路急剧激增并加剧蛋白质稳态失衡。因此，对致癌激酶抑制剂的获得性耐药机制可能会产生可在临床中利用的次级脆弱性。
实时监测爪蟾鸡蛋提取物中单个DNA分子的压实
DNA压实是在有丝分裂过程中凝结和分辨率的凝结和分辨率所必需的，但是单个染色质因子对该过程的相对贡献知之甚少。我们使用高速爪蟾卵提取物和光学镊子开发了一种生理，无细胞的系统，以研究实时有丝分裂染色质纤维的形成，并在单个DNA分子上进行力诱导的拆卸。与将DNA压缩约60％的相间提取物相比，中期提取物将DNA的长度降低了90％以上，这反映了这两种情况下全染色体形态的差异。抑制核小体组装的核心组蛋白伴侣ASF1的耗竭，将中期纤维压实的最终程度降低了29％，而接头组蛋白H1的耗竭效果更大，将总压实降低了40％。 与对照组相比，两种耗竭都降低了压实率，导致了更短的分解时间，并提高了力诱导的纤维拆卸速度。 相比之下，中期提取物中冷凝蛋白的耗竭强烈抑制纤维组件，从而导致瞬态压实事件在高力下迅速逆转。 总的来说，这些发现支持了一种投机模型，在该模型中，冷凝蛋白在有丝分裂DNA压实中起主要作用，而核心和接头组蛋白起作用，可在循环挤出过程中减少滑移并调节DNA压实程度。抑制核小体组装的核心组蛋白伴侣ASF1的耗竭，将中期纤维压实的最终程度降低了29％，而接头组蛋白H1的耗竭效果更大，将总压实降低了40％。与对照组相比，两种耗竭都降低了压实率，导致了更短的分解时间，并提高了力诱导的纤维拆卸速度。相比之下，中期提取物中冷凝蛋白的耗竭强烈抑制纤维组件，从而导致瞬态压实事件在高力下迅速逆转。总的来说，这些发现支持了一种投机模型，在该模型中，冷凝蛋白在有丝分裂DNA压实中起主要作用，而核心和接头组蛋白起作用，可在循环挤出过程中减少滑移并调节DNA压实程度。
动物生理与遗传学研究所CAS
Tomoya Kitajima博士是染色体隔离实验室的团队负责人。他的团队专注于哺乳动物卵母细胞减数分裂期间的染色体隔离机制，在受精的哺乳动物卵中的有丝分裂过程中，以及卵母细胞和受精卵中与年龄相关的误差。他的实验室使用了小鼠卵母细胞的高通量和高分辨率实时成像技术，并结合了微观渗透和基因工程方法。
主要小头畸形相关蛋白ASPM的神经和非神经学作用
原发性小头畸形（MCPH）是一种神经系统疾病，其特征是脑大小较小，导致许多发育问题，包括智力障碍，运动和语音延迟以及癫痫发作。迄今为止，已经确定了超过30个MCPH引起基因（MCPH）。在这些MCPH中，编码异常的纺锤形样细胞畸形相关蛋白（ASPM）的MCPH5是最常见的突变基因。ASPM调节有丝分裂事件，细胞增殖，复制应激反应，DNA修复和肿瘤发生。 此外，使用数据挖掘方法，我们已经证实，ASPM的高度表达与几种类型的肿瘤的预后不良相关。 在这里，我们总结了ASPM的神经和非神经学功能，并洞悉了其对MCPH和癌症的诊断和治疗的影响。ASPM调节有丝分裂事件，细胞增殖，复制应激反应，DNA修复和肿瘤发生。此外，使用数据挖掘方法，我们已经证实，ASPM的高度表达与几种类型的肿瘤的预后不良相关。在这里，我们总结了ASPM的神经和非神经学功能，并洞悉了其对MCPH和癌症的诊断和治疗的影响。
DNA 损伤反应随肌源性分化而下降
DNA 完整性不断面临诱导 DNA 损伤的物质的威胁。所有生物体都配备了 DNA 损伤反应机制网络，可以修复 DNA 损伤并恢复正常的细胞活动。尽管在复制细胞中已经揭示了 DNA 修复机制，但人们对 DNA 损伤在有丝分裂后细胞中的修复方式仍然知之甚少。肌纤维是高度特化的有丝分裂后细胞，以合胞体形式组织，在放射治疗后容易发生与年龄相关的退化和萎缩。我们研究了肌纤维核的 DNA 修复能力，并将其与增殖性成肌细胞中的测量值进行了比较。我们重点研究了纠正电离辐射 (IR) 诱导损伤的 DNA 修复机制，即碱基切除修复、非同源末端连接和同源重组 (HR)。我们发现，在分化程度最高的成肌细胞肌管中，这些 DNA 修复机制表现出 DNA 修复蛋白向 IR 损伤 DNA 募集的动力学减弱。对于碱基切除修复和 HR，这种减弱可能与参与这些过程的关键蛋白的稳态水平降低有关。
以细胞周期蛋白 D1 为靶点治疗甲状腺乳头状癌
细胞周期蛋白 D1 是一种促有丝分裂传感器，可特异性结合 CDK4/6，从而整合外部促有丝分裂输入和细胞周期进程。细胞周期蛋白 D1 与转录因子相互作用，并调节各种重要的细胞过程，包括分化、增殖、凋亡和 DNA 修复。因此，其失调会导致致癌作用。细胞周期蛋白 D1 在乳头状甲状腺癌 (PTC) 中高度表达。然而，细胞周期蛋白 D1 异常表达导致 PTC 的具体细胞机制尚不清楚。揭示细胞周期蛋白 D1 的调控机制及其在 PTC 中的功能可能有助于确定临床有效的策略，并为进一步研究开辟更好的机会，从而开发出临床有效的新型 PTC 方案。本综述探讨了细胞周期蛋白 D1 在 PTC 中过表达的潜在机制。此外，我们讨论了细胞周期蛋白 D1 通过与其他调控元件的相互作用在 PTC 肿瘤发生中的作用。最后，研究并总结了针对 PTC 中细胞周期蛋白 D1 的治疗方案的最新进展。
微核不是 cGAS/STING 通路的强效诱导剂
微核 (MN) 与先天免疫反应有关。MN 膜的突然破裂会导致 cGAS 积聚，从而可能激活 STING 和下游干扰素反应基因。然而，缺乏将 MN 和 cGAS 激活联系起来的直接证据。我们开发了 FuVis2 报告系统，该系统能够可视化携带单个姊妹染色单体融合的细胞核，从而可视化 MN。使用配备 cGAS 和 STING 报告基因的 FuVis2 报告基因，我们严格评估了 MN 在单个活细胞中激活 cGAS 的效力。我们的研究结果表明，在间期，cGAS 定位到膜破裂的 MN 的情况很少，cGAS 主要在有丝分裂期间捕获 MN 并保持与细胞浆染色质结合。我们发现，有丝分裂期间的 cGAS 积累既不会在随后的间期激活 STING，也不会触发干扰素反应。伽马射线照射可独立于微核形成和 cGAS 定位到微核来激活 STING。这些结果表明，细胞质微核中的 cGAS 积累并不是其激活的有力指标，微核不是 cGAS/STING 通路的主要触发因素。