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FNP-223 |作用机理
1。Permanne B，Sand A，Ousson S，NényM，Hantson J，Schubert R，Wiessner C，Quattropani A，Beher D. O -Glcnacase抑制剂ASN90是TAU和α-蛋白核蛋白蛋白质病的多型药物候选药物。ACS Chem Neurosci。2022 Apr 20; 13（8）：1296-1314。 doi：10.1021/acschemneuro.2c00057。EPUB 2022 3月31日。PMID：35357812; PMCID：PMC9026285。 2。 Pratt MR，Vocadlo DJ。 理解和利用O-GLCNAC在神经退行性疾病中的作用。 J Biol Chem。 2023 DEC; 299（12）：105411。 doi：10.1016/j.jbc.2023.105411。 EPUB 2023 10月31日。 PMID：37918804; PMCID：PMC10687168。 3。 Selnick HG，Hess JF，Tang C，Liu K，Schachter JB，Ballard JE，Marcus J，Klein DJ，Wang X，Pearson M，Savage MJ，Kaul R，Kaul R，Li TS，Vocadlo DJ，Zhou Y， 发现MK-8719，这是一种有效的O-Glcnacase抑制剂，是对功的潜在治疗方法。 J Med Chem。 2019年11月27日; 62（22）：10062-10097。 doi：10.1021/acs.jmedchem.9b01090。 EPUB 2019年9月29日。 PMID：31487175。PMID：35357812; PMCID：PMC9026285。2。Pratt MR，Vocadlo DJ。理解和利用O-GLCNAC在神经退行性疾病中的作用。J Biol Chem。 2023 DEC; 299（12）：105411。 doi：10.1016/j.jbc.2023.105411。 EPUB 2023 10月31日。 PMID：37918804; PMCID：PMC10687168。 3。 Selnick HG，Hess JF，Tang C，Liu K，Schachter JB，Ballard JE，Marcus J，Klein DJ，Wang X，Pearson M，Savage MJ，Kaul R，Kaul R，Li TS，Vocadlo DJ，Zhou Y， 发现MK-8719，这是一种有效的O-Glcnacase抑制剂，是对功的潜在治疗方法。 J Med Chem。 2019年11月27日; 62（22）：10062-10097。 doi：10.1021/acs.jmedchem.9b01090。 EPUB 2019年9月29日。 PMID：31487175。J Biol Chem。2023 DEC; 299（12）：105411。 doi：10.1016/j.jbc.2023.105411。EPUB 2023 10月31日。PMID：37918804; PMCID：PMC10687168。3。Selnick HG，Hess JF，Tang C，Liu K，Schachter JB，Ballard JE，Marcus J，Klein DJ，Wang X，Pearson M，Savage MJ，Kaul R，Kaul R，Li TS，Vocadlo DJ，Zhou Y，发现MK-8719，这是一种有效的O-Glcnacase抑制剂，是对功的潜在治疗方法。J Med Chem。 2019年11月27日; 62（22）：10062-10097。 doi：10.1021/acs.jmedchem.9b01090。 EPUB 2019年9月29日。 PMID：31487175。J Med Chem。2019年11月27日; 62（22）：10062-10097。 doi：10.1021/acs.jmedchem.9b01090。 EPUB 2019年9月29日。 PMID：31487175。2019年11月27日; 62（22）：10062-10097。 doi：10.1021/acs.jmedchem.9b01090。EPUB 2019年9月29日。PMID：31487175。
新生儿败血症的病因和发病机理的新见解
新生儿败血症是对微生物或其血液中毒素存在的病理生理反应。尽管新生儿强化疗法和护理方面取得了进步，但败血症仍然是新生儿发病率和死亡率的重要原因，尤其是早产和低出生体重新生儿。早期新生儿败血症在生命的前72小时表现出来。早期新生儿败血症的主要危险因素是绒毛膜炎，最重要的病因是B组B和大肠杆菌。新生儿败血症晚期在生命的72小时后表现出来，最常见于早产新生儿。在新生儿败血症晚期的病因中，凝聚酶阴性葡萄球菌主导。新生儿高度依赖于先天免疫系统以防御感染。在生物体对感染，微循环，中性粒细胞和单核细胞的病理生理反应中，首先被激活，然后是补体和凝结系统。另外，线粒体功能障碍有助于新生儿败血症的组织损伤。新生儿时期自适应免疫的延迟反应通过源自母亲的IgG抗体的移植转移来补偿，也是新生儿从母乳中获得的IGA抗体。与成年人相比，免疫反应具有定量和定性差异，这有助于增加感染的易感性。
跨域微生物组：肠道，肺和环境微生物群在哮喘发病机理中的相互作用
最近的实验和流行病学研究强调了肠道菌群与肺之间的重要相互作用，该肺部被称为“肠肺轴”。在鉴定出肠道微生物代谢物（例如短链脂肪酸（SCFA））的识别后，该轴的显着性已被进一步照亮，作为设定免疫系统音调的关键介体。通过肠肺轴，肠道微生物群及其代谢产物或过敏原直接或间接参与肺部疾病的免疫调节，从而增加了对过敏性气道疾病（如哮喘）的敏感性。哮喘是环境因素与遗传易感性之间相互作用的复杂结果。肠道轴的概念可能是预防和治疗哮喘的新目标。本综述概述了哮喘与呼吸微生物组，肠道微生物组和环境微生物组之间的关系。它还讨论了微生物学的当前进步和应用，对哮喘等慢性呼吸道疾病的临床管理有了新的观点和策略。
儿科扩张心肌病：当前临床方法和发病机理的综述
儿科扩张性心肌病（DCM）是一种罕见但危及生命的心血管疾病，其特征是收缩功能障碍，双脑室扩张和心肌收缩降低。治疗选择受到限制，近40％的儿童在诊断后的2年内接受心脏移植或死亡。儿科患者。患者年龄，疾病病因和心脏功能的参数显着影响预后。小儿DCM治疗的目的是改善症状，减少疾病进展并防止威胁生命的心律不齐。许多在成年人中具有已知效率的治疗剂在儿童中缺乏相同的证据。与成人DCM不同，小儿DCM的发病机理并不能很好地理解为大约三分之二的病例被分类为特发性疾病。儿童经历了独特的基因表达变化和响应DCM的分子途径激活。研究表明，小儿DCM中有显着的遗传成分，与肉皮和细胞骨架结构相关的基因中的变异涉及涉及的基因。在这方面，小儿DCM可以视为遗传性心肌病综合征的小儿表现。却令人兴奋的婴儿DCM研究表明，该子集具有独特的病因，涉及出生后心脏成熟的缺陷，例如心肌细胞中编程的中心体崩溃的失败。提高对发病机理的知识对于开发儿童特异性治疗方法至关重要。本综述旨在讨论小儿DCM，当前临床准则和有前途的治疗途径的既定生物学发病机理，从而突出了与成人疾病的差异。总体目标是揭示围绕这种情况的复杂性，以促进新型治疗干预措施的发展，并改善受DCM影响的儿科患者的预后和整体生活质量。
o r i g i g i n a l r e s a r c h关联 o r i g i n a l r e s a r c h卫生技术评估：对偏头痛治疗的8种CGRP靶向治疗药物的评估 o r i g i n a l r e s a r c h不一致的定量和视觉CT评估在诊断肺气肿 r e v i e w自噬，凋亡和铁凋亡是糖尿病性肾病发病机理的升天恒星
目的：肝脂肪变性指数（HSI）是非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的可靠预测指标，可以增加2型糖尿病的风险（T2DM）。然而，有限的研究直接预测了HSI与正常血糖水平下T2DM的关联。因此，这项研究旨在评估在葡萄糖条件下基线HSI与T2DM发育之间的联系，同时还探索潜在的性别差异。方法：使用Nagala队列研究的数据，Cox回归模型分析了HSI与T2DM风险之间的关系，计算危害比（HR）和95％置信区间（CI）。亚组分析，以研究影响HSI预测T2DM的因素。结果：在平均6。1年的随访期间，238个人（参与者的1.65％）发展为T2DM。在调整年龄，乙醇消耗，吸烟状态，SBP，DBP，TG和TC之后，HSI与正常葡萄糖水平的个体中的入射T2DM显着相关，在各个男女之间保持一致。与最低的四分位数组（Q1）相比，Q2，Q3和Q4的HR和95％CI分别为1.09（0.61、1.93），1.16（0.68、1.98）和3.30（2.04、5.33）（趋势<0.001）。亚组分析表明，升高的HSI显着增加了TG水平正常的个体入射T2DM的风险（相互作用的P = 0.0170）。结论：这项研究强调了升高的HSI水平与患有正常葡萄糖水平的个体中入射T2DM的可能性之间的显着关联。此外，它提供了一种简单而有价值的筛选工具，可预测T2DM。关键字：2型糖尿病，肝脂肪变性指数，非酒精性脂肪肝病，风险预测，纵向研究
神经纤维瘤病的视神经胶质瘤的概述1：发病机理，危险因素和治疗策略
光学途径神经胶质瘤（OPG）是最主要的毛囊星形细胞瘤，通常在生命的前十年内被诊断出来。大多数受影响的OPG儿童也出现神经纤维瘤病1型（NF1），这是最常见的肿瘤倾向综合征。NF1个体中的 OPG主要影响视觉途径并导致视觉干扰。 但是，评估无效生物标志物的无症状患者的风险是具有挑战性的。 另一方面，对于有症状的患者，仍然没有有效的治疗方法可以预防或恢复视力丧失。 因此，本综述总结了有关临床前研究中与NF1相关OPG（NF1-OPG）发病机理的当前知识，以寻求潜在的预后标记和特性靶标。 首先，NF1基因的丢失激活了3种不同的RAS效应途径，包括PI3K/AKT/MTOR途径，MEK/ERK途径和CAMP途径，介导胶质瘤肿瘤发生。 同时，来自肿瘤微环境（小胶质细胞，T细胞，神经元等）的非肿瘤细胞）OPG主要影响视觉途径并导致视觉干扰。但是，评估无效生物标志物的无症状患者的风险是具有挑战性的。另一方面，对于有症状的患者，仍然没有有效的治疗方法可以预防或恢复视力丧失。因此，本综述总结了有关临床前研究中与NF1相关OPG（NF1-OPG）发病机理的当前知识，以寻求潜在的预后标记和特性靶标。首先，NF1基因的丢失激活了3种不同的RAS效应途径，包括PI3K/AKT/MTOR途径，MEK/ERK途径和CAMP途径，介导胶质瘤肿瘤发生。同时，来自肿瘤微环境（小胶质细胞，T细胞，神经元等）的非肿瘤细胞还通过各种可溶性因子有助于神经胶质作用。随后，我们研究了潜在的遗传危险因素，分子靶向疗法以及预防肿瘤和视力恢复的神经保护策略。最后，提出了NF1-OPG的潜在方向和有希望的临床前模型，以进行进一步研究。总体而言，NF1-OPG由于神经胶质瘤细胞与肿瘤微环境之间的相互作用而发展。开发有效的治疗需要更好地了解肿瘤分子特征，以及针对肿瘤细胞和非肿瘤细胞的多阶段干预措施。
审查平衡行为：探索PCOS发病机理和治疗前沿中的肠道微生物褐色脂肪组织轴
多囊性卵巢综合征（PCOS）是一种普遍的生殖，内分泌和代谢疾病，影响了5-18％的世界宽女性，发病率上升。高辅助血症和胰岛素抵抗是有助于PCOS的两个关键病理生理因素，这两种因素都导致了各种健康问题，例如月经不规则，肥胖，葡萄糖和脂质稳态功能障碍，不育，心理障碍，心理障碍，以及心血管疾病和脑脑疾病。尽管进行了持续的研究，但PCOS的起源和发病机制仍然难以捉摸；对于PCOS女性，临床需要更简单，更有效，更持久，更全面地治疗。肠道轴是代谢，内分泌功能和免疫反应的关键调节途径，近年来在对病因和治疗新陈代谢疾病的研究（例如2型糖尿病）（例如2型糖尿病）和非酒精性脂肪肝疾病等代谢疾病的研究中引起了极大的兴趣。PCOS的最新研究表明，肠道菌群的同质性和系统发育多样性发生了重大变化。使用粪便菌群移植的动物研究证实了肠道菌群在调节PCOS中胰岛素敏感性和性激素平衡中的重要性。此外，研究表明，PCOS患者中棕色脂肪组织（BAT）的体积和/或活性减少，这种变化会改变脂肪因子释放，从而导致胰岛素抵抗和高雄激素血症，使PCOS的进展加剧。然而，需要对肠道轴的调节机制进行更多的研究，以便为PCOS生产更有效，舒适和安全的量身定制的治疗疗法。鉴于蝙蝠在增加能量消耗和减轻代谢参数方面的功能，激活蝙蝠或诱导白色脂肪组织的褐变的努力已成为PCOS的可能治疗方法。最近的研究表明，肠道菌群可以通过代谢物（例如短链脂肪酸和胆汁酸）以及肠脑轴影响蝙蝠的创造和活性。冷暴露，健康的节食，二甲双胍，减肥手术，类似胰高血糖素样肽1受体激动剂和褪黑激素，以通过影响肠道微生物群来调节蝙蝠活性，表现出明显的临床潜力。
FANCM分支易位酶的结构特异性DNA结合的机理
FANCM是一种DNA修复蛋白，可以识别停滞的复制叉，并招募下游修复因子。fancm活性对于利用端粒（ALT）机制替代延长的癌细胞的存活也至关重要。FANCM通过其对分支DNA结构的强亲和力有效地识别基因组或端粒中停滞的复制叉。在这项研究中，我们证明了N末端易位酶结构域驱动了这种特定的分支DNA识别。易位酶内的HEL2I子域对于有效的底物参与至关重要，夫妻DNA与催化ATP依赖性分支迁移结合。去除HEL2I或该结构域中的关键DNA结合残基的突变减少了FANCM对连接DNA和废除分支迁移活性的亲和力。重要的是，这些突变的粉丝变体未能挽救细胞周期停滞，与端粒相关的复制应力或替代内源性粉丝的替代阳性癌细胞的致死性。我们的结果表明，HEL2I结构域是FANCM正确接合DNA底物的关键，因此通过限制ALT途径的过度激活，在其肿瘤抑制功能中起着至关重要的作用。关键字：fancm，易位酶，DNA结合，端粒的替代延长，携带杂合或纯合的粉丝突变的个体易于早期发作癌症，并且对化学疗法诱导的骨髓抑制（4-7）易感性（4-7）。这是因为FANCM是DNA修复的重要介体，这是抑制引起癌症的突变以及对化学疗法诱导的DNA损伤做出反应所需的细胞过程（8）。fancm缺乏细胞积累了停滞的复制叉，单链DNA间隙和姐妹染色单体交换，它们在用DNA损伤剂处理后升高（9,10）。相反，FANCM缺乏对使用基于重组的端粒维持机制（称为端粒替代延长或ALT）的癌细胞有害。我们先前表明，Alt阳性癌细胞中的FANCM敲低既引起极高的复制应力，又引起了持续的重组中间体的诱导。
肠道菌群与妊娠糖尿病的发病机理之间的关系：系统评价
简介：妊娠糖尿病（GDM）是妊娠糖尿病的一种形式，其特征是胰岛素抵抗和胰腺β细胞的异常功能。近年来，基因组关联研究揭示了与GDM遗传易感性相关的风险和敏感性基因。但是，遗传易感性无法解释GDM的全球发生率上升，这可能与环境因素的影响增加有关，尤其是肠道微生物组。研究表明，肠道菌群与GDM的发生和发展密切相关。本文回顾了肠道菌群与GDM的病理机制之间的关系，以便更好地了解肠道微生物群在GDM中的作用，并为肠道微生物群在治疗相关疾病治疗中的临床应用提供理论基础。