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FANCM是一种DNA修复蛋白，可以识别停滞的复制叉，并招募下游修复因子。fancm活性对于利用端粒（ALT）机制替代延长的癌细胞的存活也至关重要。FANCM通过其对分支DNA结构的强亲和力有效地识别基因组或端粒中停滞的复制叉。在这项研究中，我们证明了N末端易位酶结构域驱动了这种特定的分支DNA识别。易位酶内的HEL2I子域对于有效的底物参与至关重要，夫妻DNA与催化ATP依赖性分支迁移结合。去除HEL2I或该结构域中的关键DNA结合残基的突变减少了FANCM对连接DNA和废除分支迁移活性的亲和力。重要的是，这些突变的粉丝变体未能挽救细胞周期停滞，与端粒相关的复制应力或替代内源性粉丝的替代阳性癌细胞的致死性。我们的结果表明，HEL2I结构域是FANCM正确接合DNA底物的关键，因此通过限制ALT途径的过度激活，在其肿瘤抑制功能中起着至关重要的作用。关键字：fancm，易位酶，DNA结合，端粒的替代延长，携带杂合或纯合的粉丝突变的个体易于早期发作癌症，并且对化学疗法诱导的骨髓抑制（4-7）易感性（4-7）。这是因为FANCM是DNA修复的重要介体，这是抑制引起癌症的突变以及对化学疗法诱导的DNA损伤做出反应所需的细胞过程（8）。fancm缺乏细胞积累了停滞的复制叉，单链DNA间隙和姐妹染色单体交换，它们在用DNA损伤剂处理后升高（9,10）。相反，FANCM缺乏对使用基于重组的端粒维持机制（称为端粒替代延长或ALT）的癌细胞有害。我们先前表明，Alt阳性癌细胞中的FANCM敲低既引起极高的复制应力，又引起了持续的重组中间体的诱导。
FANCM分支易位酶的结构特异性DNA结合的机理
主要关键词
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