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Cas9 介导的 Ndrg2 敲除增强了树突状细胞用于伤口愈合的再生潜力
分化（图 4d），表明伤口生物学存在重大差异。我们对三种条件下的 10,612 个细胞进行了 scRNA-seq，这些细胞被鉴定为成纤维细胞、髓细胞、中性粒细胞、淋巴细胞和红细胞（图 5b、c）。在所有细胞类型中，成纤维细胞在各组之间的差异表达基因数量（DEG，FC > 0.5，p< 0.05）最多，这表明我们的工程化 DC 疗法对伤口床内成纤维细胞基因表达的影响最大（图 5d、e）。在成纤维细胞表达的差异表达最多的基因中，我们发现了几种已被证明与伤口愈合密切相关的基因。用 Ndrg2-KO DC 治疗的伤口中的成纤维细胞几乎只表达神经生长因子受体 Ngfr，该受体已被证明
新的高度选择性BACE1抑制剂及其对体内树突密度的影响
摘要：β-淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶1（BACE1）被认为是通过减少大脑中的β-淀粉样蛋白来对抗阿尔茨海默氏病的治疗靶标。迄今为止，由于缺乏效率或不良副作用（例如认知能力恶化），涉及BACE1抑制的所有临床试验均已停产。后者可能是抑制大量表达的突触处bace的结果。我们先前已经表明，贝斯长期抑制与结构突触可塑性干扰，这很可能是由于生理BACE底物癫痫发作蛋白6（SEZ6）的处理减少，该蛋白6（SEZ6）由BACE1专门处理，并且是树枝状脊柱可塑性所必需的。鉴于BACE1与其同源性BACE2具有显着的氨基酸相似性，因此BACE2的抑制可能会引起某些副作用，因为大多数乳胶抑制剂不会区分两者。在这项研究中，我们使用了新开发的bace抑制剂，这些抑制剂与先前开发的抑制剂具有不同的化学型，并且对BACE1比BACE2具有高选择性。通过使用体内两光子显微镜的纵向，我们研究了用高度选择性BACE1抑制剂治疗的小鼠中锥体层V神经元V神经元的树突状脊柱动力学的影响。用这些抑制剂治疗显示可溶性SEZ6（SSEZ6）水平降低到27％（Elenbecestat，Biogen，Eisai Co.，Ltd.，Tokyo，Tokyo，Japan，日本），17％（Shionogi化合物1）和39％（Shionogi Compound 2）（Shionogi Compound 2），相比之下。我们观察到治疗21天后用shionogi化合物1的树突状棘的数量显着减少，但在shionogi化合物2或Elenbecestat中没有显着减少，在临床试验中没有显示认知恶化。总而言之，如果可溶性（SSEZ6）水平下降过多，则高度选择性的BACE1抑制剂确实会改变类似于非选择性抑制剂的树突密度。低剂量BACE1抑制作用可能是合理的。
NMDA驱动的树突状调制可以在层次感觉处理途径中学习多任务表示
虽然大脑中的感觉表示取决于上下文，但尚不清楚如何在生物物理级别实现此类调制，以及如何在层次结构中进一步处理层可以为每个可能的contex-tum-tual状态提取有用的功能。在这里，我们证明了树突状n-甲基-D-天冬氨酸尖峰可以在生理约束中实施对馈送处理的上下文调节。这种神经元特定的调制措施利用了以稳定的馈电权重编码的先验知识，以实现跨环境的转移学习。在具有上下文独立的进发pefferward权重的生物物理逼真的神经元网络中，我们表明对树突分支的调节输入可以通过HEBBIAN，错误调查的学习规则解决线性不可分割的学习问题。我们还证明了表示表示的局部预测是源于不同输入的，还是来自相同输入的不同上下文调制，导致表示跨处理层的分层馈电权量的表示，以适应多种环境。
TLR9 和 PD-L1 双重靶向释放树突状细胞以诱导持久的抗肿瘤免疫力
摘要 背景 尽管免疫检查点抑制剂已成为临床肿瘤学的突破，但这些疗法未能在相当一部分患者中产生持久的反应。这种缺乏长期疗效的原因可能是预先存在的连接先天免疫和适应性免疫的网络较差。在这里，我们提出了一种基于反义寡核苷酸 (ASO) 的策略，该策略双重靶向 Toll 样受体 9 (TLR9) 和程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1)，旨在克服对抗 PD-L1 单克隆疗法的耐药性。 方法 我们设计了一种高亲和力免疫调节 IM-TLR9：PD-L1-ASO 反义寡核苷酸（以下简称 IM-T9P1-ASO），靶向小鼠 PD-L1 信使 RNA 并激活 TLR9。然后，我们进行了体外和体内研究，以验证 IM-T9P1-ASO 在肿瘤和引流淋巴结中的活性、功效和生物学效应。我们还进行了活体成像，以研究肿瘤中的 IM-T9P1- ASO 药代动力学。结果 IM-T9P1-ASO 疗法与 PD-L1 抗体疗法不同，可在多种小鼠癌症模型中产生持久的抗肿瘤反应。从机制上讲，IM-T9P1-ASO 激活了肿瘤相关树突状细胞 (DC) 的状态，本文称为 DC3，它们具有强大的抗肿瘤潜力但表达 PD-L1 检查点。IM-T9P1- ASO 有两个作用：它通过与 TLR9 结合触发 DC3 的扩增并下调 PD-L1，从而释放 DC3 的抗肿瘤功能。这种双重作用导致 T 细胞排斥肿瘤。 IM-T9P1-ASO 的抗肿瘤功效取决于 DC3 产生的抗肿瘤细胞因子白细胞介素 12 (IL-12) 和 DC 发育所需的转录因子 Batf3。结论通过同时靶向 TLR9 和 PD-L1，IM-T9P1-ASO 通过 DC 激活放大抗肿瘤反应，从而在小鼠中产生持续的治疗效果。通过强调小鼠和人类 DC 之间的差异和相似之处，本研究可用于为癌症患者制定类似的治疗策略。
树突状细胞和隐孢子虫 - 数字共享@Becker
摘要：宿主免疫反应是对隐孢子虫病的有效控制所必需的。imity，在这种情况下，它是由先天性和适应性免疫反应介导的。树突状细胞是先天性和适应性免疫之间的关键联系，并参与防御隐孢子虫感染之间。虽然效应器机制各不相同，但人类和小鼠都依靠树突状细胞来感测寄生虫和限制感染。最近，使用小鼠适应的菌株C. parvum和小鼠特异性菌株C. thzzeri提供了可拖动的系统来研究树突状细胞在小鼠中针对该寄生虫的作用。在这篇综述中，我们概述了隐孢子虫感染期间先天免疫作用的最新进展，主要关注树突状细胞在肠粘膜中的作用。需要进一步的工作才能了解树突状细胞在T细胞激活中的作用并探索相关的分子机制。在感染期间，在树突状细胞中激活类似受体的受体信号传导的隐孢子虫抗原的鉴定也是未来研究的问题。对隐孢子虫病中免疫反应的深入了解将有助于发展有针对性的预防性和治疗性干预措施。
CAR-T 细胞和树突状细胞：疫苗学观点
每种免疫治疗策略都有其自身的局限性，可以通过整合 CAR T 细胞疗法和基于 DC 的疫苗来解决。CAR T 细胞疗法的一个局限性是可能产生抗原逃逸变体，癌细胞会下调或失去靶抗原表达，从而逃避 CAR T 细胞识别。12 通过结合基于 DC 的疫苗，免疫反应可以扩大到针对多种肿瘤抗原，从而降低抗原逃逸的可能性。13 另一方面，基于 DC 的疫苗在产生足够强大和持续的针对癌细胞的免疫反应方面往往面临挑战。通过将这些疫苗与 CAR T 细胞疗法相结合，可以增强免疫反应，从而可能克服这一限制。此外，CAR T 细胞可能提供额外的共刺激信号来增强抗原特异性 T 细胞的功能和存活率，进一步增强整体免疫反应。14
在Caudoputamen和Accumbens核中直接和间接途径的纹状体投影神经元中树突状刺的差异发育
产后发育中的突触修饰对于神经网络的成熟至关重要。兴奋性突触的发育成熟发生在树突状棘的基因座，受生长和修剪动态调节。纹状体棘投射神经元（SPN）从大脑皮层和thalaus中获得兴奋性输入。spns和纹状体层间间接途径（ISPN）的SPN具有不同的发育根和功能。这两种类型的SPN的树突状脊柱成熟的时空动力学仍然难以捉摸。在这里，我们描绘了伏齿木剂和伏齿核（NAC）中DSPN和ISPN的树突状刺的发育轨迹。我们通过将Cre依赖性的AAV-EYFP病毒微注射到新生儿DRD1-CRE或Adora2a-Cre小鼠中，并通过微注射CRE依赖性AAV-EYFP病毒标记了SPN的树突状刺，并在三个级别上分析了旋转生成，包括不同的SPN细胞类型，子区域和后期。在背外侧纹状体中，DSPN和ISPN的脊柱修剪发生在产后（P）30 - P50。在背侧纹状体中，DSPN和ISPN的脊柱密度在P30和P50之间达到了峰值，而DSPN和ISPN的脊柱修剪分别发生在P30和P50之后。在NAC壳中，在p21 - P30后修剪DSPN和ISPN的棘突，但在NAC外侧壳的ISPN中未观察到明显的修剪。在NAC核心中，DSPN和ISPN的脊柱密度分别达到P21和P30的峰值，随后下降。总体而言，DSPN和ISPN中树突状棘的发育成熟遵循背侧和腹侧纹状体中不同的海上轨迹。
双重TLR9和PD-L1靶向释放树突状细胞...
摘要目的本研究旨在评估[68 GA] GA-DATA 5M的临床前和临床性能。sa.fapi，它具有在室温下标记为镀与68的优势。方法[68 GA] Ga-data 5M .sa.FAPI在表达FAP的基质细胞上在体外评估，然后在前列腺和胶质母细胞瘤异种移植物上进行生物分布和体内成像。此外，对[68 GA] GA-DATA 5M .SA.FAPI的临床评估是针对六名前列腺癌患者进行的，旨在研究，生物分布，生物动力学和确定肿瘤摄取。结果[68 Ga] Ga-data 5M .sa.fapi在室温下以即时套件型版本进行定量制备。与CAF相关时，它在人血清中的高稳定性，低纳摩尔范围的FAP亲和力以及高内在化速率。在前列腺和胶质母细胞瘤异种移植物中的生物分布和宠物研究显示出较高和特定的肿瘤摄取。消除放射性示踪剂主要通过尿路发生。临床数据与接收最高吸收剂量的器官（尿膀胱壁，心脏壁，脾脏和肾脏）的临床前数据一致。与小动物数据不同，肿瘤病变中[68 Ga] ga-data 5M .sa.fapi的吸收迅速稳定，肿瘤与器官和肿瘤与血液的摄取率很高。结论本研究中获得的放射化学，临床前和临床数据强烈支持[68 Ga] Ga-data 5M .sa.fapi作为FAP成像的诊断工具。
通过神经元类型特异性的树突靶向延时成像揭示嗅觉图中布线特异性的起源
摘要 神经图的布线特异性在发育过程中是如何出现的？成年果蝇嗅球图的形成始于早期蛹期投射神经元 (PN) 树突的模式化。为了更好地了解该图布线特异性的起源，我们创建了遗传工具，以 PN 类型特定分辨率系统地表征整个发育过程中的树突模式。我们发现 PN 使用谱系和出生顺序组合来构建初始树突图。具体而言，出生顺序分别以旋转和二元方式指导前背谱系和侧谱系 PN 的树突靶向。基于双光子和自适应光学晶格光片显微镜的延时成像显示，PN 树突在数秒的时间尺度上启动主动靶向，并实现方向依赖的分支稳定。此外，幼虫和成虫嗅觉回路中使用的 PN 会修剪幼虫特有的树突，并同时重新延伸新的树突，以促进嗅觉图的及时组织。我们的工作强调了类型特异性神经元通路和延时成像在识别复杂功能神经图模式背后的接线机制方面的力量和必要性。
癌症免疫中的树突状细胞亚群和肿瘤抗原传感
树突状细胞（DC）表现出专门的抗原功能，并在先天和适应性免疫反应中起关键作用。由于它们能够与幼稚的T细胞交叉肿瘤细胞相关的抗原，因此在控制肿瘤生长和肿瘤细胞传播的特定T细胞介导的抗肿瘤效应子反应中发挥了作用。在免疫抑制肿瘤微环境中，直流抗肿瘤功能可能会严重受损。在这篇综述中，我们专注于肿瘤细胞抗原DC捕获和激活的机制，以及肿瘤微环境在塑造DC功能中的作用，利用最近的研究，显示了SCRNA-Seq分析揭示的表型获取，转录状态和功能程序。还讨论了DC介导的肿瘤抗原传感在启动抗肿瘤免疫中的治疗潜力。