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World File Search System氟尿嘧啶
nucana14sept2024 1
关于Nucana nucana是一家临床阶段的生物制药公司，致力于通过应用我们的素食技术将某些最广泛处方的化学疗法剂，核苷类似物（核苷类似物）转化为更有效和更安全的药物，从而显着改善了癌症患者的治疗结果。虽然这些常规药物仍然是治疗许多固体和血液学肿瘤的护理标准的一部分，但它们具有巨大的缺点，可以限制其疗效，并且通常耐受性不佳。利用我们的专有技术，我们正在开发新的药物，旨在克服核苷类似物的关键局限性，并在癌细胞中产生更高浓度的抗癌代谢物。nucana的管道包括nuc-3373和nuc-7738。nuc-3373是一种源自核苷类似物5-氟尿嘧啶的新化学实体，这是一种广泛使用的化学疗法。nuc-3373目前正在进行的两项正在进行的临床研究中进行评估：一项1B/2期研究（NUTIDE：302）与转移性结直肠癌患者中的白细胞蛋白，伊立曲霉或奥沙利铂结合使用；以及NUC-3373的1B/2期模块化研究（NUTIDE：303）与PD-1抑制剂Pembrolizumab结合使用，用于晚期实体瘤患者，并与多西他赛为肺癌患者结合使用。nuc-7738是一种新型的抗癌剂，破坏RNA聚腺苷酸化，深刻影响癌细胞中的基因表达，并靶向肿瘤微环境的多个方面。nuc-7738在1/2期研究的第2阶段（nutide：701）中，该研究评估了黑色素瘤患者的晚期实体瘤患者的NUC-7738作为一种单一疗法，并与Pembrolizumab结合使用。
硝酸盐还原菌 Rhodanobacter denitrificans 中无标记缺失诱变系统的开发
摘要 在美国田纳西州橡树岭，Rhodanobacter 是受高浓度硝酸盐和铀污染的蓄水层中的优势菌属。原位刺激反硝化已被提出作为修复硝酸盐和铀污染的潜在方法。在 Rhodanobacter 种中，据报道 Rhodanobacter denitri filcans 菌株具有反硝化能力并含有丰富的金属抗性基因。然而，由于这些菌株缺乏诱变系统，我们对低 pH 抗性和在污染环境中占主导地位的能力的潜在机制的理解仍然有限。在这里，我们在两株 R. denitri filcans 菌株中开发了一种无标记缺失系统。首先，我们优化了 10 株 Rhodanobacter 菌株的生长条件，测试了抗生素抗性，并确定了合适的转化参数。然后，我们在 R. denitri filans 菌株 FW104-R3 和 FW104-R5 中删除了编码尿嘧啶磷酸核糖基转移酶的 upp 基因。所得菌株被命名为 R3_ D upp 和 R5_ D upp，并用作宿主菌株，以 5-氟尿嘧啶 (5- FU) 抗性作为反选择标记进行诱变，以产生无标记缺失突变体。为了测试开发的方案，在 R3_ D upp 和 R5_ D upp 宿主菌株中敲除了编码硝酸盐还原酶的 narG 基因。正如预期的那样，narG 突变体无法在以硝酸盐为电子受体的缺氧培养基中生长。总体而言，这些结果表明，同框无标记删除系统在两种 R. denitri ficans 菌株中有效，这将有助于未来对这些菌株进行功能基因组研究，进一步了解 Rhodanobacter 种中存在的代谢和抗性机制。
硝酸盐还原菌 Rhodanobacter denitrificans 中无标记缺失诱变系统的开发
摘要 在美国田纳西州橡树岭，Rhodanobacter 是受高浓度硝酸盐和铀污染的蓄水层中的优势菌属。原位刺激反硝化已被提出作为修复硝酸盐和铀污染的潜在方法。在 Rhodanobacter 种中，据报道 Rhodanobacter denitri filcans 菌株具有反硝化能力并含有丰富的金属抗性基因。然而，由于这些菌株缺乏诱变系统，我们对低 pH 抗性和在污染环境中占主导地位的能力的潜在机制的理解仍然有限。在这里，我们在两株 R. denitri filcans 菌株中开发了一种无标记缺失系统。首先，我们优化了 10 株 Rhodanobacter 菌株的生长条件，测试了抗生素抗性，并确定了合适的转化参数。然后，我们在 R. denitri filans 菌株 FW104-R3 和 FW104-R5 中删除了编码尿嘧啶磷酸核糖基转移酶的 upp 基因。所得菌株被命名为 R3_ D upp 和 R5_ D upp，并用作宿主菌株，以 5-氟尿嘧啶 (5- FU) 抗性作为反选择标记进行诱变，以产生无标记缺失突变体。为了测试开发的方案，在 R3_ D upp 和 R5_ D upp 宿主菌株中敲除了编码硝酸盐还原酶的 narG 基因。正如预期的那样，narG 突变体无法在以硝酸盐为电子受体的缺氧培养基中生长。总体而言，这些结果表明，同框无标记删除系统在两种 R. denitri ficans 菌株中有效，这将有助于未来对这些菌株进行功能基因组研究，进一步了解 Rhodanobacter 种中存在的代谢和抗性机制。
药物遗传学在瘢痕疙瘩治疗中的作用
药物遗传学是一门研究基因变异是否可以预测药物治疗反应的学科。1,2 该学科已应用于医学的各个方面，包括肿瘤学的靶向治疗。3 它还被用于预测那些有药物不良反应风险的人，例如硫嘌呤甲基转移酶 (TPMT) 缺乏症——继发于 TPMT 基因缺陷——易患硫嘌呤药物引起的粒细胞缺乏症。4 瘢痕疙瘩是纤维增生性病变，表现为毁容性、凸起的瘢痕，超出原始创伤的范围。5 典型部位包括耳垂、肩膀和胸骨。虽然人们认识到某些种族易患瘢痕疙瘩（更高的 Fitzpatrick 皮肤类型），但确切的病理生理学尚未完全阐明。全基因组关联研究 (GWAS) 已允许识别易患瘢痕疙瘩的不同种族家庭（例如非裔美国人）的多个基因位点。6 大量证据表明压力和张力等机械生物学因素与瘢痕疙瘩的发病机制和维持有关。这些因素在细胞内和细胞外水平上发生变化，信号通路参与瘢痕形成和纤维化。组织学分析也表明，在高张力部位（例如瘢痕疙瘩边缘），血管生成和炎症增加。7 瘢痕疙瘩患者采用多种疗法，但没有一种疗法能够普遍成功。非侵入性治疗倾向于抑制成纤维细胞增殖率以及细胞外基质和胶原蛋白的生成。5 它们还能诱导细胞凋亡、抑制炎症和上调基质金属蛋白酶以防止瘢痕疙瘩形成。 5 非侵入性疗法包括压力衣疗法、硅胶片、洋葱提取物和肝素凝胶、病灶内注射皮质类固醇和 5-氟尿嘧啶 (5-FU)，
稀有和新型DPYD变体的临床实施...
氟吡啶胺（FLS）[5-氟尿嘧啶，卡皮替滨]用于治疗几种实体瘤。二氢吡啶定脱氢酶（DPD）是限制率的FL催化酶，其缺乏可能会导致FL给药后严重，威胁生命或致命的毒性。在二氢吡啶二酰胺脱氢酶基因（dpyd）（dpyd*2a，dpyd*13，c.2846a> t，c.1129-5923c> g）治疗之前，使用二氢嘧啶脱氢酶基因（dpyd*2a，dpyd*2a，dpyd*2a，dpyd*2a，dpyd*2a，dpyd*2a，dpyd*2a，dpyd*2a，dpyd*2a，dpyd*2a）进行测试。 （例如，EMA）。但是，该小组识别出<20％的患有严重FL相关毒性的患者。累积近期证据强调了稀有（次要等位基因频率<1％）和新型DPYD遗传变异的潜在临床价值，以识别额外的DPD缺陷患者的额外部分，具有严重的FL相关毒性风险增加。在这篇综述中，我们旨在全面地描述有关FLEAD患者中新型和稀有DPYD变体作为毒性标记的潜在临床预测作用的可用证据，并讨论基于此类标记的临床应用来调整FL治疗的挑战和机会。尽管我们必须克服临床实施的现有障碍，但与当前的目标方法相比，对DPYD序列的全面评估（包括稀有和新颖的遗传变异）的全面评估（包括稀有和新颖的遗传变异）的可用数据支持可能会显着增强对处于危险的患者的预先识别。
引用：姚丹，余琳，何伟，等。2015–2019 年中国八大城市结直肠癌患者抗肿瘤处方情况：临床研究
摘要 目的 目前尚不清楚中国结直肠癌 (CRC) 治疗费用上涨的原因，以及药品价格调整是否会改变使用和总费用。本研究旨在估计中国主要城市 CRC 的药物使用、处方模式和抗肿瘤药物治疗支出趋势。方法 回顾性收集医院处方分析合作项目 128 811 张 CRC 抗肿瘤药物处方信息。提取的处方包括患者的人口统计信息、抗肿瘤药物的通用名和价格。使用 Mann-Kendall 和 Cochran-Armitage 趋势检验估计抗肿瘤药物的使用趋势。结果 抗肿瘤处方数量从 2015 年的 18 966 张到 2019 年的 34 219 张不等。在本研究收集的处方中，抗肿瘤药物的年费用增加了 117.2%，平均处方费用增加了 20%。在整个研究期间，处方最多的抗肿瘤药物是卡培他滨、奥沙利铂、氟尿嘧啶和伊立替康，占就诊百分比 (PV) 的 49%、27%、21% 和 9%。贝伐单抗和西妥昔单抗的 PV 分别增加了 494% 和 338%（从 2015 年的 1.8% 和 1.3% 增加到 2019 年的 10.7% 和 5.7%）。在抗肿瘤药物的处方模式中，单药治疗逐渐减少，而联合治疗，尤其是三药联合治疗，从 1.35% 显著增加到 7.31%。结论本研究估计了中国 CRC 患者抗肿瘤药物使用和费用的近期趋势。这些结果将为 CRC 治疗决策提供参考，包括医疗保险谈判、精准治疗可及性、研究经费分配和 CRC 药物治疗财务负担评估。
胰腺腺癌的代谢组学分析揭示了驱动临床结果和耐药性的关键特征
背景：尽管最近在胰腺导管腺癌 (PDAC) 生物学特征描述方面取得了重大进展，但仍需付出更多努力来提高我们的认识，并应对与该疾病的侵袭性、高死亡率和化疗耐药性相关的挑战。方法：在本研究中，我们对 77 例 PDAC 患者来源的肿瘤异种移植 (PDTX) 进行了代谢组学分析，以研究代谢谱与 PDAC 患者的总生存期 (OS)、肿瘤表型和对五种抗癌药物 (吉西他滨、奥沙利铂、多西他赛、SN-38 和 5-氟尿嘧啶) 的耐药性之间的关系。结果：我们确定了一种能够预测 PDAC 患者临床结果的代谢特征 (p < 0.001，HR=2.68 [95% CI：1.5 4.9])。相关性分析表明，该代谢组学特征与 PDAC 分子梯度 (PAMG) 显著相关 (R = 0.44 和 p < 0.001)，表明与肿瘤的转录组表型显著相关。使用 35 个 PDTX 衍生的原代细胞根据生长率抑制指标建立的耐药性评分可以识别出几种与耐药性相关的代谢物，耐药性同时伴随着几种二酰基磷脂的全球积累和溶血磷脂的减少。有趣的是，针对甘油磷脂合成提高了对三种测试的细胞毒药物的敏感性，这表明干扰代谢可能是克服 PDAC 挑战性耐药性的一种有前途的治疗策略。解读：总之，这项研究表明胰腺 PDTX 模型的代谢组学谱与临床结果、转录组表型和耐药性密切相关。我们还表明，针对脂质组学谱可用于治疗 PDAC 化疗耐药的联合疗法。© 2021 作者。由 Elsevier BV 出版 这是一篇根据 CC BY 许可开放获取的文章（http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）
mfolfox-Haic+lenvatinib+PD-1抑制剂与GC/GS
胆道肿瘤（BTC）约占所有消化系统肿瘤的3％，发病率和有限的治疗选择，特别是对于晚期阶段，强调了对创新疗法的需求。这项回顾性队列研究评估了一种新型方案的安全性和功效，该方案将肝动脉输注化学疗法与5-氟尿嘧啶，白细胞蛋白和奥沙利氨基蛋白（MFOLFOX-HAIC）（MFOLFOX-HAIC）与Lenvatinib和Lenvatinib和Lenvatinib和程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）（PD-1）抑制剂（Mfolfox-haic）相结合（MFOLFOX-HAIC）（MFOLFOX-HAIC）（MFOLFOX-HAIC）（MFOLFOFOX-5ENIC）抑制剂（MFOLFOLFOLFOLFOLFOLFOFFENIB）在2019年3月至2023年11月治疗的高级BTC患者中，Gemcitabine Plus Cisplatin，Gemcitabine Plus S1或Gemcitabine Plus Oxaliptin（GC/GS/Gemox）的方案。总共分析了89例患者，55例接受肝动脉输注化疗，34例接受GC/GS/Gemox方案。其中，有23名患者参加了MFOLFOX-HAIC+LENVATINIB+PD-1I组，而24例则在GC/GS/Gemox组中。MFOLFOX-HAIC+LENVATINIB+PD-1I组的无进展生存期（MPF）为15个月，而GC/ GS/ Gemox组为6个月。同样，MFOLFOX-HAIC+LENVATINIB+PD-1I组的总体生存期（MOS）为20个月，而GC/GS/Gemox组为13个月。MFOLFOX-HAIC+LENVATINIB+PD-1I组的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为48.5％和87.0％，两者均显着高于在三个月治疗时GC/ GS/ Gemox组中观察到的。总体而言，MFOLFOX-HAIC+LENVATINIB+PD-1I似乎是晚期BTC的安全且耐受性良好的治疗方法，与标准方案相比，MPFS和MOS具有优越性的MPF和MOS。MFOLFOX-HAIC+LENVATINIB+PD-1I组和GC/GS/Gemox组的发生率相似，分别为86.5％和84.2％，并没有统计学意义的并发症率差异。
医疗政策 - 基因表达谱检测和循环肿瘤 DNA 检测用于预测结肠癌复发（例如 COLOPRINT、COLON PRS、GENEFX、ONCODEFENDER、ONCOTYPE DX 结肠癌测试）
用于预测结肠癌复发的 DNA 检测（例如 Coloprint、Colon PRS、GeneFx、OncoDefender、Oncotype Dx® 结肠癌检测）描述/背景结肠癌根据美国国家癌症研究所的估计，2023 年美国将诊断出超过 153,000 例新的结直肠癌病例，近 53,000 人将死于这种癌症。1 五年生存率估计约为 65%。根据种族和民族、年龄、社会经济地位、保险机会、地理位置和环境暴露，不同亚组分类已发现结直肠癌结果存在差异。例如，在美国，2012 年至 2016 年间，非西班牙裔黑人患者的死亡率最高（发病率为每 100,000 人 45.7 人），分别比非西班牙裔白人和亚裔患者高 20% 和 50%。此外，非西班牙裔黑人患者由于合并症的不平等现象更为严重，接受治疗的机会可能有限。2 结直肠癌被归类为 2 期，即原发肿瘤扩散到或穿过结肠和/或直肠层到达附近组织，但在淋巴结中检测不到（3 期疾病）并且尚未转移到远处部位（4 期疾病）。主要治疗方法是手术切除原发癌和结肠吻合术。手术后，预后良好，5 年生存率为 75% 至 80%。3 Figueredo 等人（2008 年）进行的一项 Cochrane 综述评估了 50 项关于 II 期患者辅助治疗与单独手术的研究，发现化疗对无病生存期有微小但具有统计学意义的绝对益处，但对总体生存期无益。因此，仅对已切除的高危 II 期患者（即具有不良预后特征的患者）推荐使用 5-氟尿嘧啶 (5-FU)、卡培他滨、CAPEOX（卡培他滨和奥沙利铂）或 FOLFOX（5-FU 和奥沙利铂）进行辅助化疗。4
化疗的评估和验证……
化疗药物通过靶向细胞的一般功能（如 DNA 复制、有丝分裂和关键的信号转导途径）在增殖的癌细胞中诱导所需的毒性作用。这意味着整个身体的正常细胞生长和发育也会受到非靶向介导的毒性作用的影响。整个肠道上皮每 4 - 5 天由肠上皮隐窝中快速分裂的干细胞不断更新一次。3 其后果是脱靶胃肠道 (GI) 毒性或化疗药物引起的粘膜炎。它影响多达 80% 接受化疗的癌症患者（美国和欧洲每年有超过 100 万患者 4,5 ），以及接受某些靶向抗肿瘤药物治疗的患者。6,7 临床上，它主要与严重的腹泻有关，8 但厌食、疼痛、恶心和败血症也很常见。腹泻严重降低了患者的生活质量，通常需要减少剂量以限制治疗效果，可能会致命，并且其治疗需要大量的医疗保健费用。9 对于某些特别具有胃肠道毒性的药物，例如 5-氟尿嘧啶 (5-FU) 和伊立替康 (IRI)，约三分之一的患者为重症，即腹泻 3 级和 4 级 10 这意味着每天排便次数超过正常次数七次，甚至出现血流动力学紊乱。腹泻的主要症状包括大便稀薄、排便频率和/或紧迫性增加以及大便失禁，伴有或不伴有疼痛。腹泻是由以下原因引起的：(i) 液体和电解质分泌增加，(ii) 液体和电解质吸收减少，(iii) 肠道蠕动增加和/或 (iv) 渗出性腹泻，其中上皮细胞破坏导致水、电解质、粘液、蛋白质和细胞的渗漏。 11,12 肠道液体流量和运动失调的原因包括感染、炎症、过敏、细菌失衡、吸收不良以及前面提到的化疗。对于化疗，腹泻通常在治疗开始后的几天内发生，并在几天或几周后逐渐减轻。化疗通过改变肠道完整性、运动和正常分泌功能直接引起腹泻，并可能通过影响肠道微生物群间接引起腹泻。13