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World File Search System淀粉样变
转甲状腺素蛋白淀粉样变性的新兴疗法
图 1 治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性 (ATTR) 的药物会干扰转甲状腺素蛋白 (TTR) 淀粉样蛋白级联的不同阶段。 (1) Inotersen 直接附着于 TTR mRNA，诱导后者被内切酶 RNase-H 1 切割，从而阻止翻译，并因此减少 TTR 的产生。 (2) 与 RNA 诱导的沉默复合体 (RISC) 结合后，patisiran 会失去其无活性的正义链。具有药理活性的反义链附着于 TTR mRNA 并诱导内切酶 Ago2 切割，从而阻止翻译并减少 TTR 的产生。 (3) TTR 四聚体稳定剂 tafamidis 和二氟尼柳与四聚体 TTR 上的甲状腺素结合位点结合，并通过天然状态的动力学稳定作用抑制其解离为淀粉样变性单体。 ( 4 ) 表没食子儿茶素没食子酸酯 (EGCG) 通过与独特的 EGCG 结合位点结合而产生类似的效果。 ( 5 ) 抗血清淀粉样蛋白 P 成分 (SAP) 和 TTR（与错误折叠的、前纤维状 TTR 和纤维状 TTR 沉积物结合）的单克隆抗体附着在其特定靶标上，并诱导巨噬细胞对后者进行吞噬清除。 ( 6 ) EGCG 以及强力霉素和牛磺熊去氧胆酸 (TUDCA) 的组合通过未知机制破坏纤维状 TTR 沉积物。
淀粉样变性的动力学控制需要非常规药物来对抗阿尔茨海默病
阿尔茨海默病是一种无法治愈的脑部疾病。由 40 个残基和 42 个残基的肽组成的原纤维被称为淀粉样蛋白-β (A β)，它在脑中积累非常缓慢，这是一个多阶段的过程，通常需要几十年的时间。尽管阿尔茨海默病在 100 多年前首次被诊断出来，但毒性物质及其形成和神经元损伤机制仍然难以捉摸。例如，病理严重程度似乎与从阿尔茨海默病患者死后脑组织中纯化的原纤维数量无关。在这里，我建议抗阿尔茨海默病药物的开发应该考虑到原纤维形成的动力学控制，这是在淀粉样蛋白聚集的计算机模拟中首次观察到的。最近的低温电子显微镜 (cryo-EM) 研究表明，阿尔茨海默病患者的 A β 淀粉样蛋白纤维呈右旋和多态性。1 多态性源于缠绕的原丝数量的变化，而单个原丝具有相同的结构。在最近的低温电子显微镜研究 1 中观察到的右旋扭曲和可变数量的原丝与十年前通过粗粒度模型的淀粉样蛋白自组装分子动力学模拟所预测的纤维形态非常相似（参见参考文献 2 的图 2）。模拟研究表明，在低聚集倾向条件下，最常见的纤维形态不一定是最稳定的，这本质上是一种动力学而非热力学控制。更详细地说，模拟结果提供了证据，表明特定的中间体竞争快速生长，并且给定形态的数量更多地取决于先前形态合适的中间体的生成速率，而不是最终聚集体的相对自由能（图 1）。换句话说，淀粉样纤维的形成受到动力学控制，因为自组装途径中的自由能屏障和动力学陷阱（称为局部最小值）决定了聚集过程的结果。关于聚集的早期阶段，二聚体 A β 肽系统的首次原子模拟研究之一表明动力学捕获控制着二聚化和早期聚集体的形成。3 因此，计算机模拟
心脏淀粉样变性：诊断和治疗的最新信息
■什么是淀粉样变性？淀粉样变性是一种蛋白质沉积疾病，其中特异性蛋白质蛋白质在病理上从其生理三级结构变成了以β-葡萄片为主的更线性形状。错误折叠的蛋白聚集物成寡聚物，最终形成不溶于细胞外的淀粉样蛋白纤维纤维细胞。均具有细胞毒性的循环低聚物，以及导致组织结构变形的Fi黑色，导致器官功能障碍。淀粉样蛋白fi黑色是刚性的，非分支结构，直径为7至10纳米米，在电子显微镜上具有特征性的外观。对刚果红色染色的亲密关系，与β式的床单结合，当在极化光学显微镜下进行视觉时，会产生病理学的“苹果绿”双折射。均与所有淀粉样蛋白fi的普遍是伴侣蛋白，例如血清淀粉样蛋白P（SAP）和糖胺聚糖以及钙。有30多种不同的前体蛋白与各种淀粉样蛋白有关，这些淀粉样蛋白是遗传性或非遗传性，局部或全身性的，具有不同的器官受累和预后。1–3