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World File Search System甲状腺癌
MAPK 和 PI3K 通路的双重靶向解锁 Braf 突变甲状腺癌类器官的重新分化
。CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可，根据 提供（未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是此预印本的版权持有者此版本于 2023 年 5 月 20 日发布。；https://doi.org/10.1101/2023.03.30.534915 doi：bioRxiv 预印本
晚期分化型甲状腺癌的放射性碘治疗......
甲状腺癌是最常见的内分泌肿瘤，近年来全球发病率呈快速增长趋势。分化型甲状腺癌（DTC）是最常见的病理亚型，通常可通过手术和放射性碘（RAI）治疗治愈（约85%）。放射性碘是转移性乳头状甲状腺癌（PTC）患者的一线治疗方法，但60%的侵袭性转移性DTC患者对RAI治疗产生耐药性，整体预后不良。RAI耐药的分子机制包括基因突变和融合、无法将RAI转运到DTC细胞内以及干扰肿瘤微环境（TME）。但上述因素是否是DTC患者无法从碘治疗中获益的主要因素尚不清楚。随着新生物技术的发展，增强 RAI 功能的策略已经出现，包括 TKI 靶向治疗、DTC 细胞再分化和通过细胞外囊泡 (EV) 改善药物输送。尽管有一些有希望的数据和早期成功，但大多数患者的总体生存期并未延长，疾病仍在继续进展。仍然有必要了解导致碘耐药性的遗传图谱和信号通路，并提高 RAI 增敏方法的有效性和安全性。本综述将总结 RAI 耐药性的机制、RAI 耐药性的预测生物标志物以及当前的 RAI 增敏策略。
甲状腺癌治疗中的表观遗传靶点及其抑制剂
摘要：尽管基于关键致癌突变的生物靶向疗法在局部晚期或转移性甲状腺癌的治疗中取得了重大进展，但耐药性的挑战促使我们探索其他潜在有效的靶点。本文回顾了甲状腺癌中的表观遗传修饰，包括 DNA 甲基化、组蛋白修饰、非编码 RNA、染色质重塑和 RNA 改变，并更新了用于治疗甲状腺癌的表观遗传治疗药物，例如 DNMT（DNA 甲基转移酶）抑制剂、HDAC（组蛋白去乙酰化酶）抑制剂、BRD4（含溴结构域蛋白 4）抑制剂、KDM1A（赖氨酸脱甲基酶 1A）抑制剂和 EZH2（zeste 同源物 2 增强子）抑制剂。我们得出结论，表观遗传学有望成为甲状腺癌的治疗靶点，值得进一步进行临床试验。
r e v i e w cabozantinib在局部晚期或转移性分化的甲状腺癌治疗中的临床实用性：患者选择A
目的：低碳酸氢盐，代谢性酸中毒的标志与各种疾病有关。这项研究调查了卡塔尔健康年轻人的碳酸氢盐水平与糖尿病前期炎症与亚临床炎症之间的关联。患者和方法：使用来自卡塔尔生物库的数据，对825名18-40岁的参与者进行了一项横断面研究，没有任何已知合并症。对于每个参与者，取血样品用于测量碳酸氢盐，前糖尿病和亚临床炎症生物标志物。使用HBA1C在5.7至6.4％之间定义了前糖尿病，并使用单核细胞与高密度脂蛋白（HDL）胆固醇比（MHR）定义亚临床炎症。使用多变量线性和逻辑回归分析碳酸氢盐水平与结果之间的关联，然后按性别进行分层。结果：总共有825名平均年龄29.2岁（5.9）的参与者为365名（44.2％）。在多变量的逻辑回归后，血清碳酸氢盐的每个单位增加与糖尿病前期风险降低17％（OR：0.83，95％CI：0.70-0.99，p = 0.034），男性未观察到男性的关联。同样，在多变量线性回归后，血清碳酸氢盐的单位增加与MHR的0.18单位降低有关（beta -0.18，95％CI：-0.29，-0.07，-0.07，p = 0.002），同样没有观察到女性的关联。结论：在健康的年轻人人群中，较高的血清碳酸氢盐水平与男性的前糖尿病和亚临床炎症成反比，但在女性中则无关紧要。关键词：碳酸氢盐，前糖尿病，亚临床炎症，男性，女性，卡塔尔
甲状腺癌中的激酶抑制剂 - 内分泌肿瘤学
目的：随着针对 VEGFR、BRAF、MEK、NTRK 和 RET 的激酶抑制剂的出现，甲状腺癌的治疗前景迅速发生了变化。我们提供了激酶抑制剂在甲状腺癌中的作用的最新综述，并讨论了即将进行的试验。设计和方法：对描述激酶抑制剂在甲状腺癌中的作用的现有文献进行了全面回顾。结果和结论：激酶抑制剂已成为转移性放射性碘难治性甲状腺癌患者的标准治疗方法。短期治疗可以重新使分化型甲状腺癌对放射性碘敏感，从而可能改善结果并避免长期使用激酶抑制剂带来的毒性。卡博替尼获批用于索拉非尼或仑伐替尼治疗失败后进展性放射性碘难治性分化型甲状腺癌的挽救治疗，这增加了可用的活性药物库。无论 RET 突变状态如何，凡德他尼和卡博替尼已成为转移性髓样甲状腺癌的主要治疗方法。赛帕替尼和普拉替尼是具有抗 RET 活性的强效选择性受体激酶抑制剂，彻底改变了髓样甲状腺癌和其他具有 RET 驱动突变的癌症的治疗模式。达拉非尼加曲美替尼用于治疗 BRAF 突变的间变性甲状腺癌为这种预后不佳的恶性癌症提供了有效的治疗选择。为了设计下一代甲状腺癌药物，未来的努力将需要集中在更好地了解激酶抑制的耐药机制，包括旁路信号和逃逸突变。
甲状腺癌中的激酶抑制剂 - 内分泌肿瘤学甲状腺癌中的激酶抑制剂 - 内分泌肿瘤学
目的：甲状腺癌的治疗景观随着针对VEGFR，BRAF，MEK，NTRK和RET的激酶抑制剂的可用性而迅速变化。我们对激酶抑制剂在甲状腺癌中的作用进行了最新审查，并讨论即将进行的试验。设计与方法：对描述甲状腺癌激酶抑制剂的可用文献进行了全面综述。结果和结论：激酶抑制剂已成为转移性放射性碘 - 饮食性甲状腺癌患者的护理标准。短期治疗可以将分化的甲状腺癌重新敏感为放射性碘，从而有可能改善与长期使用激酶抑制剂相关的结果和保留毒性。Cabozantinib的批准为进行性放射性放射性碘 - 弗拉克疗法分化后，索拉非尼或Lenvatinib失败后，甲状腺癌增加了活性药物的可用武器群。vandetanib和cabozantinib已成为转移性甲状腺癌的主要治疗方法，而不管RET突变状态如何。selpercatinib和pralsetinib，有效和选择性受体激酶抑制剂具有针对RET的活性，彻底改变了甲状腺甲状腺癌和其他具有RET驱动突变的甲状腺癌的治疗范式。dabrafenib加上trametinib用于BRAF突变的甲状腺甲状腺癌为这种侵略性癌症提供了有效的治疗选择，并具有令人沮丧的预后。为了设计甲状腺癌的下一代药物，未来的努力将需要集中精力，以更好地理解对激酶抑制的抗性机制，包括旁路信号传导和逃生突变。
甲状腺癌对激酶抑制剂的耐药性和再分化的分子机制
蛋白激酶在细胞存活、增殖和运动中起着关键作用。因此，它们的失调是许多实体肿瘤（包括甲状腺癌）发病机制的共同特征。抑制活化的蛋白激酶彻底改变了甲状腺癌的治疗，为治疗对放射性碘治疗或细胞毒性化疗有抵抗力的肿瘤提供了一种有希望的策略。然而，尽管早期反应令人满意，但这些药物并不能治愈疾病，大多数患者不可避免地会因耐药性而病情恶化。本综述总结了有关甲状腺癌细胞为绕过蛋白激酶抑制而发展的各种机制的最新知识，并概述了正在探索的克服耐药性的策略。了解癌细胞如何对药物作出反应并确定新的治疗分子靶点仍然是治疗这些患者的一大挑战。
抗 EGFR/BRAF 酪氨酸激酶抑制剂在甲状腺癌中的应用
上皮细胞肿瘤和恶性转化是一个多步骤过程。它包括染色体不稳定性 (CI)，即染色体数量和结构大体改变，如多体性/非整倍性、单体性和重排（即易位）在特定或大片染色体区域 (1, 2)。对于甲状腺癌，相应的滤泡上皮细胞显示染色体增加和丢失，以及特定基因扩增、突变或等位基因丢失 (3)。甲状腺癌包括广泛的不同组织学亚型，如乳头状甲状腺癌 (PTC)、滤泡性甲状腺癌 (FTC)、未分化甲状腺癌 (ATC) 和髓样甲状腺癌 (4)。每种病理实体都具有特定的细胞形态和遗传特征。表皮生长因子
甲状腺癌系统治疗进展
索拉非尼 – VEGF、RET 和 RAF 抑制剂 延长 PFS 10.8 vs 5.8 个月，RR 12% 毒性 – 手足综合征 (76%)、腹泻 (68%)、脱发 (67%)、皮疹或脱屑 (50%)、疲劳、高血压 (40%) 口服给药 – 400mg bd NICE 批准的 2018 DECISION 试验 索拉非尼在放射性碘难治性、局部晚期或转移性分化型甲状腺癌中的应用：一项随机、双盲、3 期试验。Brose MS、Nutting CM、Jarzab B 等。柳叶刀 2014；384：319-28
卡博替尼治疗先前治疗过的放射性碘难治性分化型甲状腺癌：3 期 COSMIC‐311 试验的最新结果
4. Avilla E、Guarino V、Visciano C 等。甲状腺癌中 TYRO3/AXL 酪氨酸激酶受体的激活。Cancer Res 2011；71(5)：1792-1804。doi:10.1158/0008-5472.can-10-2186 5. Brose MS、Schlumbeger M、Jeffers M、Kappeler C、Meinhardt G、Pena CEA。分化型甲状腺癌患者的生物标志物分析及其与临床结果的关联：索拉非尼 III 期 DECISION 试验的亚组分析。Clin Cancer Res。2019；25(24)：7370-7380。 doi:10.1158/1078‐0432.ccr‐18‐3439 6. Collina F、La Sala L、Liotti F 等人。AXL 是放射性碘难治性甲状腺癌的一种新型预测因素和治疗靶点。癌症（巴塞尔）。2019；11(6):785。doi:10.3390/cancers11060785 7. Salvatore D、Santoro M、Schlumberger M。RET 基因在甲状腺癌中的重要性及其治疗意义。自然内分泌学评论。2021；17(5):296-306。doi:10.1038/s41574-021-00470-9 8. Brose MS、Robinson B、Sherman SI 等人。卡博替尼治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌 (COSMIC‐311)：一项随机、双盲、安慰剂对照的 3 期试验。Lancet Oncol 2021；22(8)：1126‐1138。doi:10.1016/s1470‐2045(21)00332‐6 9. Cabometyx (卡博替尼)。包装说明书。Exelixis, Inc. 访问日期：2022 年 4 月 26 日。https://www.cabometyxhcp.com/sites/default/files/2021‐03/prescribing‐information.pdf 10. Cabometyx：EPAR - 药物概述。欧洲药品管理局。访问日期：2022 年 8 月 23 日。https://www.ema.europa.eu/en/documents/product‐information/cabometyx‐epar‐product‐informati on_en.pdf 11. Brilli L、Dalmiglio C、Pilli T 等人。使用 TKI 作为晚期甲状腺癌挽救疗法改善总体生存率：基于单中心经验的真实数据。J Clin Med。2021；10(3):384。doi:10.3390/jcm10030384 12. Schlumberger M、Leboulleux S。分化型甲状腺癌患者的现行实践。Nat Rev Endocrinol。2021；17(3):176-188。doi:10.1038/s41574-020-00448-z 13. 美国国家综合癌症网络。 NCCN 肿瘤学临床实践指南：甲状腺癌第 2 版；2020 年。访问日期：2021 年 1 月 21 日。https://www.nccn.org/ 14. Dacosta Byfield SA、Adejoro O、Copher R、Chatterjee D、Joshi PR、Worden FP。美国开始接受小分子激酶抑制剂治疗的甲状腺癌患者的真实世界治疗模式。Adv Ther。2019；36(4):896-915。doi:10.1007/s12325-019-0890-6 15. Kish JK、Chatterjee D、Wan Y、Yu HT、Liassou D、Feinberg BA。仑伐替尼和后续治疗治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌：美国临床有效性的真实世界研究。 Adv Ther . 2020;37(6):2841-2852. doi:10.1007/s12325-020-01362-6 16. Cabanillas ME、de Souza JA、Geyer S 等。卡博替尼作为酪氨酸激酶抑制剂难治性分化型甲状腺癌患者的挽救疗法：一项多中心 II 期国际甲状腺肿瘤学组试验的结果。J Clin Oncol . 2017;35(29): 3315-3321. doi:10.1200/jco.2017.73。0226