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World File Search System甲状腺癌
MAPK 和 PI3K 通路的双重靶向解锁 Braf 突变甲状腺癌类器官的再分化
。CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可证永久有效。它是在预印本（未经同行评审认证）下提供的，作者/资助者已授予 bioRxiv 许可，可以在该版本中显示预印本。版权持有者于 2023 年 11 月 5 日发布了此版本。；https://doi.org/10.1101/2023.03.30.534915 doi：bioRxiv 预印本
甲状腺癌中的 P 物质和神经激肽-1 受体系统：新分子疗法的潜在靶点
摘要：近年来，人们开发出多种方法来了解甲状腺癌 (TC) 致癌的分子改变，并探索新的 TC 治疗策略。现已明确神经激肽-1 受体 (NK-1R) 在癌细胞中过度表达，并且 NK-1R 对癌细胞的生存至关重要。P 物质 (SP) 与肿瘤细胞中的 NK-1R 结合在癌症进展中起着关键作用，它促进肿瘤细胞生长、保护肿瘤细胞免于凋亡、通过增强癌细胞迁移引发侵袭和转移，并刺激内皮细胞增殖以促进肿瘤血管生成。值得注意的是，与正常甲状腺相比，所有类型的人类 TC（乳头状、滤泡状、髓样、间变性）以及转移性病变都表现出 SP 和 NK-1R 的过度表达。 TC 细胞合成并释放 SP，SP 通过自分泌、旁分泌、内分泌和神经内分泌过程发挥多种功能，包括调节肿瘤负荷。因此，TC 分泌 SP 会导致血浆中的 SP 水平升高，TC 患者的血浆 SP 水平明显高于对照组。此外，NK-1R 拮抗剂已显示出剂量依赖性的抗肿瘤作用。它们一方面抑制癌细胞增殖，另一方面诱导肿瘤细胞凋亡。此外，已证明 NK-1R 拮抗剂可抑制肿瘤细胞迁移，从而削弱侵袭性和转移能力以及血管生成。鉴于 NK-1R 在所有类型的 TC 中均持续过度表达，针对该受体代表了一种有前途的 TC 治疗方法。因此，NK-1R 拮抗剂（如阿瑞吡坦药物）可能代表用于 TC 治疗的新型药物。
vemurafenib激活Sonic刺猬途径并促进甲状腺癌干细胞自我更新
B-RAF激酶抑制剂，例如vemurafenib（PLX4032）和dabrafenib对BRAF氧化甲状腺癌的治疗功效有限。癌症干细胞（CSC）在肿瘤复发，耐药性和转移中起重要作用。CSC是否在抑制B-RAF激酶抑制剂的抗肿瘤活性中发挥作用仍然未知。在这里，我们报告说，vemurafenib（PLX4032）在两种间隙性甲状腺癌细胞系中引起了几种相关基因的表达，包括Gli1，Snail，BMI1和Sox2，SW1736和8505C，但在A375细胞中降低了A375细胞的表达，A375细胞的表达，A375细胞中，A375细胞的表达。PLX4032促进了甲状腺癌干细胞自我更新，这是醛醛脱氢酶阳性细胞和甲状腺酸盐数量增加所证明的。从机械上讲，PLX4032激活了通过HER3激活PI-3和有丝分裂原激活的蛋白激酶途径，以交叉激活Gli1（Sonic Hedgehog（SHH）途径的转录因子）。gant61是一种特异性GLI1的抑制剂，阻止了在PLX4032处理的甲状腺癌细胞的体外和体内在两种甲状腺癌异种移植模型中的表达。gant61仅处理弱抑制了SW1736肿瘤的生长，但在组合使用时会增强PLX4032的抗肿瘤活性。我们的研究提供了有关甲状腺癌如何对B-RAF激酶抑制剂反应较差的机械见解，并表明将B-RAF和SHH途径组合起来可能会克服甲状腺癌耐药性。
甲状腺癌治疗中的药物重新定位
生物压力是稳定稻米生产的主要威胁之一。气候变化会影响时空和空间上的害虫爆发的转移。遗传改善了水稻中生物胁迫抗性的方法是一种具有成本效益和环境友好的控制疾病和害虫的方式。通过标记辅助选择（MAS）在本地精英品种中快速部署可用的基因/等位基因（MAS）对于稳定的高产量水稻生产至关重要。在这篇综述中，我们专注于合并所有可用的克隆基因/等位基因，以赋予对水稻病原体（病毒，细菌和真菌）和虫害的耐药性，相应的供体材料以及与识别基因相关的DNA标记。迄今为止，仅针对主要的生物胁迫克隆了48个基因（独立基因座）：棕色Planthopper的7个基因（BPH），爆炸的23个基因，13个用于细菌疫病的基因，病毒的五个基因。图形上将48个基因的物理位置映射在12个水稻染色体上，以便育种者可以轻松地发现所有生物抗性抗性基因和任何其他靶性状基因的靶基因的位置和距离。为克隆基因的有效使用，我们收集了与识别基因相关的所有公开可用的DNA标记（〜500个标记）。对于其他生物应力尚无可用的克隆基因，我们提供了简短的信息，例如供体种质，定量性状基因座（QTL）和相关论文。本综述中描述的所有信息都可以促进稳定的高产水稻生产大米中生物胁迫耐药性的快速遗传改善。
分子成像和甲状腺癌
甲状腺癌从甲状腺开始，甲状腺，甲状腺腺，一种位于脖子前的亚当苹果下面的黄油质腺。根据美国癌症协会的估计，将在2023年诊断出43,720例新的甲状腺癌病例。甲状腺癌的治疗包括手术，以去除所有或大多数甲状腺的手术以及颈部的淋巴结，I-131放疗，外束放射治疗，化学疗法和甲状腺激素疗法。 分子成像技术的新发展正在极大地改善对甲状腺癌的诊断和治疗方式。 分子成像的研究也有助于我们对疾病的理解，并指导对甲状腺癌患者的更有效的护理。 什么是分子成像，它如何帮助甲状腺癌的人？ 分子成像是一种医学成像，可提供分子和细胞水平体内发生的事情的详细图片。 如果其他诊断成像程序（例如X射线，计算机断层扫描（CT）和超声波）具有解剖图像，则分子成像使医生可以看到身体的功能并测量其化学和生物学过程。 分子成像对人体的独特见解，使医生可以个性化患者护理。 在诊断方面，分子成像能够：甲状腺癌的治疗包括手术，以去除所有或大多数甲状腺的手术以及颈部的淋巴结，I-131放疗，外束放射治疗，化学疗法和甲状腺激素疗法。分子成像技术的新发展正在极大地改善对甲状腺癌的诊断和治疗方式。分子成像的研究也有助于我们对疾病的理解，并指导对甲状腺癌患者的更有效的护理。什么是分子成像，它如何帮助甲状腺癌的人？分子成像是一种医学成像，可提供分子和细胞水平体内发生的事情的详细图片。如果其他诊断成像程序（例如X射线，计算机断层扫描（CT）和超声波）具有解剖图像，则分子成像使医生可以看到身体的功能并测量其化学和生物学过程。分子成像对人体的独特见解，使医生可以个性化患者护理。在诊断方面，分子成像能够：
乳头状甲状腺癌免疫表型通过肿瘤...
护理标准治疗方案为乳头状甲状腺癌（PTC）提供了出色的预后；但是，大约10％的病例是晚期PTC，导致5年生存率不到50％。了解肿瘤微环境对于了解癌症进展并研究治疗的潜在生物标志物（例如免疫疗法）至关重要。我们的研究重点是肿瘤浸润淋巴细胞（TILS），这是抗肿瘤免疫的主要效应因子，与免疫疗法机理有关。使用人工智能模型，我们分析了癌症基因组ATLAS PTC队列的病理载玻片中肿瘤内和周围til的密度。根据TIL的空间分布，将肿瘤分为三种免疫表型（IPS）：免疫 - 塞剂（48％），免疫排除（34％）和发炎（18％）。免疫 - 静脉IP主要以RAS突变，高甲状腺分化评分和低抗肿瘤免疫反应为特征。免疫排除的IP主要由BRAF V600E肿瘤组成，并且淋巴结转移率较高。发炎的IP的特征是高抗肿瘤免疫反应，如较高的细胞溶解评分，与免疫相关的细胞浸润，免疫调节分子的表达（包括免疫疗法靶标分子）以及免疫相关途径的富集所证明。这项研究是第一个通过基于组织的方法在PTC中使用TIL进行IP分类的研究。每个IP具有独特的免疫和基因组特征。内分泌相关癌症（2023）30，E230110有必要进一步研究以评估接受免疫疗法治疗的晚期PTC患者中IP分类的预测价值。
通过肿瘤了解乳头状甲状腺癌的免疫表型...
标准治疗方案为甲状腺乳头状癌 (PTC) 提供了良好的预后；然而，大约 10% 的病例是晚期 PTC，导致 5 年生存率不到 50%。了解肿瘤微环境对于了解癌症进展和研究治疗的潜在生物标志物（例如免疫疗法）至关重要。我们的研究重点是肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL)，它们是抗肿瘤免疫的主要效应物，与免疫疗法的机制有关。使用人工智能模型，我们分析了 Cancer Genome Atlas PTC 队列病理切片中肿瘤内和肿瘤周围 TIL 的密度。根据 TIL 的空间分布将肿瘤分为三种免疫表型 (IP)：免疫沙漠 (48%)、免疫排除 (34%) 和发炎 (18%)。免疫荒漠型 IP 主要以 RAS 突变、甲状腺分化评分高和抗肿瘤免疫反应低为特征。免疫排斥型 IP 主要由 BRAF V600E 突变肿瘤组成，淋巴结转移率较高。发炎型 IP 以高抗肿瘤免疫反应为特征，表现为高细胞溶解评分、免疫相关细胞浸润、免疫调节分子（包括免疫治疗靶分子）表达和免疫相关通路富集。本研究首次通过基于组织的方法研究 PTC 中 TIL 的 IP 分类。每个 IP 都有独特的免疫和基因组特征。有必要进一步研究以评估 IP 分类对接受免疫治疗的晚期 PTC 患者的预测价值。内分泌相关癌症 (2023) 30 , e230110
2023; 14(9): 1592-1604. doi: 10.7150/jca.83853 研究论文早期联合 SHP2 靶向治疗可逆转维莫非尼在甲状腺癌中的治疗耐药性
BRAFV600E 突变是甲状腺癌中最常见的致癌突变，提示甲状腺癌是一种侵袭性亚型且预后不良。BRAFV600E 的选择性抑制剂维莫非尼可能对包括甲状腺癌在内的多种癌症具有治疗作用。然而，由于 MAPK/ERK 和 PI3K/AKT 通路的反馈激活，药物耐药性的普遍性仍然是一个挑战。在使用维莫非尼治疗甲状腺癌细胞时，我们检测到 MAPK/ERK 信号通路的重新激活，这是由于 ERK 磷酸化的负反馈释放了多种受体酪氨酸激酶 (RTK)。SHP2 是 RTK 信号通路下游的重要靶蛋白。研究发现，通过敲低 SHP2 或使用 SHP2 抑制剂 (SHP099) 来降低 SHP2 水平可显著提高 BRAFV600E 突变甲状腺癌细胞对维莫非尼的早期敏感性，并逆转其对维莫非尼的晚期耐药性。总体而言，我们的研究结果表明，阻断 SHP2 可逆转 RTK 激活引起的 MAPK/ERK 信号通路重新激活，并提高甲状腺癌对维莫非尼的敏感性，这对基于机制的早期联合治疗甲状腺癌的策略具有潜在意义。
靶向细胞周期蛋白D1作为乳头状甲状腺癌的治疗方法
细胞周期蛋白D1充当有丝分裂传感器，该传感器特异性结合与CDK4/6，从而整合了外部有丝分裂输入和细胞周期进程。Cyclin D1与转录因子相互作用，并调节各种重要的细胞过程，包括分化，增殖，凋亡和DNA修复。因此，其失调有助于致癌。细胞周期蛋白D1在乳头状甲状腺癌（PTC）中高度表达。然而，对异常的细胞周期蛋白D1表达引起PTC的特定细胞机制知之甚少。揭示了细胞周期蛋白D1的调节机制及其在PTC中的功能可能有助于确定临床有效的策略，并为进一步的研究提供了更好的机会，从而开发了新型PTC方案，这些方案在临床上有效。本评论探讨了PTC中细胞周期蛋白D1过表达的机制。此外，我们通过与其他调节元件的相互作用来讨论Cyclin D1在PTC肿瘤发生中的作用。最后，研究并总结了针对PTC中细胞周期蛋白D1的治疗选择的最新进展。
CDK4 磷酸化状态以及 CDK4/6 与 BRAF/MEK 抑制在晚期甲状腺癌中的合理应用
尽管甲状腺癌 (TC) 的总体预后良好，但低分化癌 (PDTC) 和间变性癌 (ATC，最致命的人类恶性肿瘤之一) 代表着重大的临床挑战。我们已经证明，活性 T172 磷酸化 CDK4 的存在预示着对 CDK4/6 抑制药物 (CDK4/6i) 包括 palbociclib 的敏感性。这里，在所有分化良好的 TC (n=29)、19/20 PDTC、16/23 ATC 和 18/21 TC 细胞系（包括 11 个 ATC 衍生的细胞系）中检测到了 CDK4 磷酸化。缺乏 CDK4 磷酸化的细胞系对 CDK4/6i 不敏感。RNA 测序和免疫组织化学显示，没有磷酸化 CDK4 的肿瘤和细胞系呈现出非常高的 p16 CDKN2A 水平，这与增殖活性有关。在这 7 个肿瘤中，有 5 个未发现 RB1 突变。p16/KI67 免疫组织化学和先前开发的 11 基因特征识别出可能不敏感的肿瘤，这些肿瘤缺乏 CDK4 磷酸化。在细胞系中，哌柏西利与达拉非尼/曲美替尼协同作用，完全且不可逆地抑制了增殖。联合用药可预防哌柏西利诱导的耐药机制，最显著的是 Cyclin E1-CDK2 激活和磷酸化 CDK4 复合物的矛盾稳定。我们的研究支持评估 CDK4/6i 用于 ATC/PDTC 治疗，包括与 MEK/BRAF 抑制剂联合使用。