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癌症临床试验资格标准：脑转移瘤
I. 引言 本指南是一系列指南中的一份，这些指南为 CDER 和 CBER 监管的用于治疗癌症的药物或生物制品 2 的临床试验资格标准提供建议。3,4 具体而言，本指南包括有关纳入脑转移患者的建议。本指南旨在协助负责临床试验开发和监督的利益相关者，包括申办方和机构审查委员会。临床试验的资格标准（纳入和排除）是试验的重要组成部分，定义了研究人群的特征。由于试验药物和试验目标存在差异，因此应在制定资格标准时考虑药物的作用机制、目标疾病或患者人群、试验药物的预期安全性、足够的安全性数据的可用性以及从患者群体中招募试验参与者以满足临床试验目标的能力。然而，一些资格标准随着时间的推移已被普遍接受或被用作试验模板，而没有明确的科学或临床原理。不必要的限制性资格标准可能会减慢患者招募速度，限制患者参加临床试验的机会，并且 1 本指南由美国食品药品管理局的肿瘤卓越中心、药品评估和研究中心 (CDER) 和生物制品评估和研究中心 (CBER) 制定。2 就本指南而言，对药品和药品及生物制品的引用包括根据《联邦食品、药品和化妆品法》第 505 节 (21 USC 355) 批准的药品以及根据《公共卫生服务法》第 351 节 (42 USC 262) 许可的生物制品。3 其他三个指南的主题涉及人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染患者的资格标准；器官功能障碍或既往或并发恶性肿瘤患者的资格标准；以及关于纳入儿科患者的最低年龄考虑。 4 本指南中的建议不适用于专门设计用于评估治疗原发性脑癌（如胶质母细胞瘤）或脑转移瘤的试验药物的安全性和有效性的试验。
基因编辑产品效力测定
CASSS 细胞和基因治疗产品 (CGTP) 2024 研讨会是一年一度的活动，行业、监管和学术专业人士将在会上讨论与细胞和基因治疗领域相关的挑战和最新动态。会议举办了各种全体会议和圆桌会议，以鼓励讨论从可比性和制造到基因组编辑技术和 ICH 指南等各种主题。一场受欢迎的全体会议是关于基因编辑产品的效力测定。该会议包含 3 个演讲，随后是小组讨论，由观众提问。第一位演讲者是 FDA 生物制品评估和研究中心 (CBER) 的 Andrew Byrnes 博士。他的演讲介绍了有关细胞和基因治疗产品效力保证的新指导文件草案的信息。他强调，效力保证策略 (PAS) 不仅仅涉及效力测定，而且成功的策略应该涵盖效力的所有方面。因为 PAS 是“一种综合方法，有助于确保每一批产品都具有实现预期治疗效果所需的效力”，1 Byrnes 博士详细说明，PAS 需要申办方了解并对其产品特有的效力相关特性进行风险评估，降低效力相关关键质量属性的风险，并在对产品和制造工艺有更多了解后重新评估和改进 PAS。本指南草案包括与 PAS 相关的所有方面的建议和一般建议，包括效力测定，特别是关于其使用、开发和验收标准。继 Byrnes 博士之后，ElevateBio 的 Debaditya Bhattacharya 博士介绍了针对亨廷顿氏病 (HD) 的体内 AAV 基因编辑疗法的效力测定的开发。作为 ElevateBio 的分析开发副总裁，他负责各种不同模式的 CMC 分析开发、策略和测试操作。考虑到试验性亨廷顿氏病疗法的预期活动，Bhattacharya 博士讨论了效力测定的开发策略以及如何确定属性（例如确定合适的细胞系）。在这种情况下考虑的主要属性是 1) 它是否包含用于 RNP 靶标接合的目标 SNP，2) 其 AAV 转导效率，以及 3) 在培养中生长和维持的“容易程度”。通过进行桑格测序以筛选 SNP、流式细胞术以访问转导以及
巴尔的摩艾滋病行动组织
2020 年 7 月 27 日 Francis S. Collins 医学博士、哲学博士 美国国立卫生研究院院长 9000 Rockville Pike 马里兰州贝塞斯达 20892 亲爱的柯林斯博士： 我们，以下签名组织，敦促您确保 COVID-19 治疗和预防干预措施临床试验的申办方不会排除艾滋病毒感染者。 根据 ClinicalTrials.Gov 的数据，mRNA-1273 Moderna 第三阶段 COVID-19 疫苗试验排除了艾滋病毒感染者，因此我们致函您。 我们极为沮丧地得知，在 NIH 研究人员的重大贡献下开发的 COVID-19 候选疫苗在毫无科学依据的情况下排除了艾滋病毒感染者。 我们希望确保您了解这种情况，并将竭尽全力与 Moderna 交涉，以扭转这种排除，并确保这种排除不再发生。此事尤为紧急，需要您立即关注，因为该试验于 2020 年 7 月 27 日开始接受报名。Moderna mRNA-1273 排除标准特别提到了“人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染”患者。这开创了一个可怕的先例，没有任何科学数据作为依据。如果 Moderna 疫苗获得 FDA 批准，将不会有关于其对 HIV 感染者的安全性或有效性的数据。因此，FDA 可能不会针对 HIV 感染者或因此不会向付款人报销。尽管纳入标准指出，患有既往疾病且病情稳定的成年人符合条件，但排除标准中明确指出 HIV 而没有进一步信息，这一事实推断，无论他们的健康状况如何，针对患有既往疾病的成年人的说明都不适用于他们。必须在 Moderna 试验的所有公开信息中与协议团队和所有参与试验的地点以及 ClinicalTrials.gov 澄清这一点。没有临床理由将 HIV 感染者排除在 COVID-19 疫苗试验之外。得益于 1990 年代中期三联抗逆转录病毒疗法 (ART) 的出现，二十多年来 HIV 感染不再与“免疫缺陷状态”同义。因此，根据 CDC 的说法，建议 HIV 感染者进行常规免疫接种，唯一的警告是，如果 CD4 T 细胞计数低于 200，则应停止接种某些活疫苗。如果担心计数极低的人无法产生足够的疫苗反应，则最多可以使用 CD4 T 细胞阈值标准。如果担心 HIV 感染者有独特的免疫反应，可以通过对 HIV 感染者的子集分析来研究。对于患有其他受控合并症的参与者，应考虑这种方法，对于受 HIV 和 SARs-CoV-2 感染影响较大且结果不同的有色人种群体尤其重要。我们的立场得到了 2020 年 6 月 FDA 发布的《预防 COVID-19 疫苗开发和许可行业指南》的支持，该指南第 11 页的相关部分规定如下：
研究者手册
范围 ................................................................................................................................................ 4 本手册的目的是什么？ ...................................................................................................................... 4 什么是人体研究？ ...................................................................................................................... 4 什么是人体研究保护计划？ ...................................................................................................... 4 我和我的员工需要接受哪些培训才能开展人体研究？ ...................................................................... 5 我可以成为人体研究的主要研究员吗？ ............................................................................. 5 我和我的员工需要披露哪些经济利益才能开展人体研究？ ............................................................. 6 如何向 IRB 提交新的人体研究？ ............................................................................................. 6 如果我要做质量改进项目怎么办？我需要向 IRB 提交吗？ ............................................................................. 7 我是否可以为试验药物或器械研究持有临床试验新药 (IND) 或临床试验设备豁免 (IDE) ？ ............................................................................................................. 7 如何提交使用人道主义用途设备 (HUD) 进行临床使用的请求？ ............................................................................................. ........................................................................................... 8 我如何请求此 IRB 担任我的合作或多地点研究的 IRB 记录 (sIRB)？ ......................................................................................................................... 8 请参阅 HRP-103p - 研究者手册 - pSite，了解 MD Anderson 担任 sIRB 的流程详细信息。 如果我是进行人体研究的学生怎么办？ ......................................................................................................... 8 如果我正在使用申办方/多地点协议，需要向 IRB 提交什么？............................................. 9 IRB 是否需要审查我将用于研究的广告？ ......................................................................................... 9 由于 IRB 不会审查和批准，因此哪些文件不需要提交给 IRB？.........................................................................................................................9 第一次与潜在参与者联系时需要考虑什么？ ........................................................................................................................... 109 如果我想向研究参与者付费，应该遵循哪些准则？..............................................................10 我可以在第 1 阶段成人研究中招募儿科患者吗？................................................................10 我的研究需要保密证书吗？................................................................................1110 我如何让社区参与我人体研究的设计和实施？..............................................11 如何创建同意文件？................................................................................................11 我是否需要获得知情同意才能筛选、招募或确定潜在受试者的资格？................................................................................................12 如果我预计在我的研究中招募不会说英语的参与者怎么办？................................................................12 研究活动可能属于哪些不同的监管分类？.............................................................................13 IRB 在审查拟议研究时可以做出哪些决定？.............................................................................13 IRB 如何决定是否批准人体研究？.............................................................................14 除了 IRB 审查之外，我还需要哪些其他审查？.............................................................................14 IRB 批准后我的义务是什么？.............................................................................................15 依赖外部 IRB 时，作为研究人员，我的义务是什么？ ..................................17 我如何记录同意？ ................................................................................................................18 我如何提交修改？ ................................................................................................................19 我如何提交单一受试者例外请求？ ........................................................................................19 我如何提交继续审查？ ........................................................................................................1920 我如何结束一项研究？ .............................................................................................................20 我要保留记录多长时间？ .............................................................................................................2112 研究活动可能属于哪些不同的监管分类？......................................................................................13 IRB 在审查拟议研究时可以做出哪些决定？......................................................................13 IRB 如何决定是否批准人体研究？......................................................................................14 除了 IRB 审查外，我还需要哪些其他审查？...................................................................................... 错误！书签未定义。 14 IRB 审查后会发生什么？.............................................................................................................14 IRB 批准后我的义务是什么？......................................................................................................15 依赖外部 IRB 时，作为研究者，我的义务是什么？.............................................................................17 如何记录同意？.............................................................................................................................18 如何提交修改？.............................................................................................................................19 如何提交单一受试者例外请求？.............................................................................................................19 如何提交继续审查？.............................................................................................................1920 如何结束研究？.............................................................................................................................20 记录要保留多长时间？.............................................................................................................................2112 研究活动可能属于哪些不同的监管分类？......................................................................................13 IRB 在审查拟议研究时可以做出哪些决定？......................................................................13 IRB 如何决定是否批准人体研究？......................................................................................14 除了 IRB 审查外，我还需要哪些其他审查？...................................................................................... 错误！书签未定义。 14 IRB 审查后会发生什么？.............................................................................................................14 IRB 批准后我的义务是什么？......................................................................................................15 依赖外部 IRB 时，作为研究者，我的义务是什么？.............................................................................17 如何记录同意？.............................................................................................................................18 如何提交修改？.............................................................................................................................19 如何提交单一受试者例外请求？.............................................................................................................19 如何提交继续审查？.............................................................................................................1920 如何结束研究？.............................................................................................................................20 记录要保留多长时间？.............................................................................................................................21......................................21......................................21