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提交于 www.regulations.gov 2024 年 10 月 29 日 回复：食品药品管理局多元化行动计划旨在提高参与者的入学率
通过 www.regulations.gov 提交 2024 年 10 月 29 日 事由：食品药品管理局多元化行动计划，以提高临床研究中代表性不足人群参与者的招募率；行业指南草案；可用性、会议管理最佳实践；公开研讨会；征求意见，89 Fed. Reg. 54010-54012 (2024 年 6 月 28 日)；卷宗编号 FDA–2021–D–0789 1 尊敬的先生或女士： 消费者保健产品协会 2（“CHPA”）很高兴向卷宗编号 FDA-2021-N-0789 提交这些关于多元化行动计划，以提高临床研究中代表性不足人群参与者的招募率；行业指南草案；可用性（指南草案）的意见。 3 该指南的既定目标是协助开展某些药物、生物制品和设备临床试验的申办方满足以指定形式提交基于 2022 年食品药品综合改革 (FDORA) 的多元化行动计划 (DAP) 的要求。CHPA 支持该机构的指令，即增加临床试验中来自历史上代表性不足的人群的参与者的招募，以提高证据的强度和普遍性，以证明 FDA 监管的医疗产品的安全性和/或有效性。4 CHPA 要求 FDA 澄清以下几点并提出建议。
药物免疫毒性潜力的非临床评价
I. 引言 本指南旨在协助申办方对药品的免疫毒性潜力进行非临床评价。在本指南中，免疫毒性定义为非预期的免疫抑制或刺激（包括超敏反应），包括旨在作为免疫调节剂的药物的夸大药理学作用而产生的不良反应。2 本指南适用于药品，包括小分子药物和寡核苷酸，以及某些生物制品，如生物技术衍生的治疗性蛋白质（本文称为生物制药）。在本指南中，药品一词将用作涵盖所有这些产品类型的通用术语。细胞和基因疗法、佐剂疫苗和血液制品不属于本指南的讨论范围。一般而言，FDA 的指南文件并未规定具有法律强制执行力的责任。相反，指南描述了机构当前对某个主题的想法，除非引用了特定的监管或法定要求，否则应仅将其视为建议。机构指南中的“应该”一词的使用意味着建议或推荐某事，但不是要求。 II. 背景 免疫系统是一个复杂且受到严格监管的系统，涉及多个生物成分（例如，循环肽、蛋白质和细胞、组织驻留细胞以及
非转移性去势抵抗性前列腺癌
I. 引言 本指南向申办方提供了关于在 FDA 监管的药物或生物制品 2 的非转移性去势抵抗性前列腺癌 (nmCRPC) 开发项目的临床试验中使用无转移生存期 (MFS) 作为终点的建议。本文件的内容不具有法律效力，也不以任何方式约束公众，除非明确纳入合同。本文件仅旨在向公众澄清法律规定的现有要求。除非引用特定的监管或法定要求，否则 FDA 指南文件（包括本指南）应仅被视为建议。机构指南中的“应该”一词的使用意味着建议或推荐某事，但不是要求。 II. 背景 非转移性去势抵抗性前列腺癌的定义是，尽管睾酮水平已达到去势水平，并且没有转移性疾病的放射学证据，但前列腺特异性抗原 (PSA) 仍升高。尽管早期发现局部前列腺癌，且手术和放疗技术不断进步，但许多患者在接受局部治疗（如手术、放疗）、后续挽救性治疗（如果接受局部复发性疾病治疗）和后续雄激素剥夺治疗后，PSA 仍会持续升高。nmCRPC 患者在检测到 PSA 升高后，病程可能会延长，直到记录到远处转移或死亡。如此长的评估期（患者可能接受多种治疗）
行业指南
I. 引言 本最终指南旨在帮助新药临床试验申请的申办方和新药临床试验申请的申请人评估药物开发过程中的药物间相互作用 (DDI)，并确定标签中需要传达的基本信息。2 本最终指南介绍了评估试验药物 DDI 潜力的临床研究，包括：(1) 临床研究的时间和设计；(2) 研究结果的解释；以及 (3) 管理患者 DDI 的选项。具体而言，本指南提供了评估药代动力学细胞色素 P450 (CYP) 酶或转运蛋白介导的相互作用的注意事项。FDA 于 2020 年 1 月发布的相关行业最终指南《体外药物相互作用研究——细胞色素 P450 酶和转运蛋白介导的药物相互作用》3，重点介绍了如何评估药物的体外 DDI 潜力以及如何使用这些评估结果为临床 DDI 研究提供指导。总的来说，这两项关于 DDI 的最终指南描述了一种基于风险的系统方法，用于评估 DDI 并确定标签中要传达的基本信息。一般来说，FDA 的指南文件并未规定具有法律强制执行力的责任。相反，指南描述了该机构当前对某个主题的想法，应仅供参考
基于 CRISPR 的治疗的 CMC 策略
CMC（化学、制造和控制）是药物开发的一个重要方面，它发生在产品生命周期的每个步骤中，并采用适合阶段的流程来确保药品的质量、安全性和有效性。从最初的开发到临床试验和商业发布，CMC 都是一个关键组成部分。随着临床项目的进展，FDA 对 CMC 数据的期望变得更加严格，凸显了该模块在维护药品质量和安全方面的重要性。在临床研究的所有阶段和后续阶段都需要应用现行良好生产规范 (cGMP)。将质量体系和 cGMP 与开发不同阶段的活动结合起来是一种得到监管机构认可和支持的范例。此外，CMC 模块，即质量模块，是通用技术文件 (CTD) 的关键部分，FDA 要求所有新药临床试验 (IND) 和 BLA 提交都提供该文件。CMC 数据的充分性会对监管部门的批准以及从临床试验到市场批准的整个过程产生重大影响。 FDA 提供了与 CMC 相关的具体指南和法规，以指导申办方开发和汇编足够的信息以供提交。在产品开发过程中，药物开发商必须确保全面涵盖所有 CMC 方面。以下任何领域的知识和数据不足都可能导致临床暂停或产品开发计划延迟，从而造成严重的财务影响，尤其是对于规模较小的生物技术公司而言：
行业指导
I. 引言 本指导原则旨在帮助新药申请（NDA）、生物制品许可申请（BLA）、简化新药申请（ANDA）和临床试验（IND）申请的申办方和申请人应用群体药代动力学（PK）分析。群体 PK 分析常用于指导药物开发并为治疗个体化提供建议（例如通过量身定制的剂量）（Marshall 等人，2015 年；Lee 等人，2011 年；Bhattaram 等人，2005 年）。在某些情况下，上市申请中提交的充分的群体 PK 数据收集和分析可以减轻上市后要求或上市后承诺的需要。本指导原则包括群体 PK 分析的常见应用，以指导药物开发和药物使用。此应用列表并非详尽无遗，而是提供了说明性示例。本指南还包括 FDA 目前对支持监管决策的数据和模型提交的想法、关于如何在标签中纳入群体 PK 分析信息的建议，以及对提交给 FDA 的群体 PK 报告的格式和内容的一般期望。除非明确纳入合同，否则本文件的内容不具有法律效力，也不旨在以任何方式约束公众。本文件仅旨在向公众澄清法律规定的现有要求。FDA 指导文件（包括本指南）应仅被视为建议，
通过 505(b)(2) 途径批准的药物的审查
摘要 505(b)(2) 申请是美国新药申请 (NDA) 的一种，其中包含安全性和有效性调查的完整报告，但其中至少部分批准所需的信息来自非申请人开展或为申请人开展的研究，且申请人未获得参考权。大多数 505(b)(2) 申请都涉及对之前批准的药品的更改（即新剂型、新给药途径等）。申办方在确定通过 505(b)(2) 途径支持批准所要开展的研究时经常面临挑战。这项为期 5 年（2012-2016 年）的回顾性分析审查了 FDA 网站上已批准的 505(b)(2) NDA，以确定针对各种类型提交进行的研究性质（临床前、临床药理学和功效/安全性），并更好地了解监管要求方面的趋势。数据库包含 226 个 NDA。在这 226 份 NDA 中，有 112 份具有完整的 FDA 审查信息，其中以下 FDA 提交类别更为普遍：类型 3，新剂型；类型 4，新组合；类型 5，新配方或新制造商。因此，仅对这 112 份 NDA 进行了进一步研究，因为它们可以显示针对各种申请进行的研究趋势。基于对 NDA 审查文件的调查，结合指导文件，我们开发了要进行的研究的决策树，这些决策树可作为成功的 505(b)(2) 开发计划和 NDA 提交的建议指南。
嵌合抗原受体 T 细胞产品开发的考虑因素；行业指南
I. 简介 嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞产品是人类基因治疗 1 产品，其中 T 细胞特异性经过基因改造，以便能够识别所需的靶抗原以用于治疗目的。本指南旨在帮助赞助商（包括行业和学术赞助商）开发体外制造的 CAR T 细胞产品。在本指南中，我们 FDA 提供有关化学、制造和控制 (CMC)、药理学和毒理学以及肿瘤适应症（包括血液系统恶性肿瘤和实体瘤）临床研究设计的 CAR T 细胞特定建议。本指南中列出了针对自体或同种异体 CAR T 细胞产品的特定建议。本指南还为 CAR T 细胞产品的分析可比性研究提供了建议。虽然本指南专门针对 CAR T 细胞产品，但所提供的一些信息和建议也可能适用于其他基因改造淋巴细胞产品，例如 CAR 自然杀伤 (NK) 细胞或 T 细胞受体 (TCR) 修饰的 T 细胞。这些相关产品类型可能高度专业化，在许多情况下，超出本指南建议的考虑因素将取决于具体产品和制造工艺。为了讨论针对这些相关产品或非肿瘤适应症的具体考虑因素，我们建议申办方在提交新药临床试验申请 (IND) 之前与生物制品评估和研究中心 (CBER) 的治疗产品办公室 (OTP) 沟通（例如，通过请求召开 IND 前会议（参考文献 1））。
加速亚太地区基因治疗临床试验
大多数基因治疗候选药物都集中在肿瘤学领域，更具体地说是血液系统恶性肿瘤，如急性白血病和多发性骨髓瘤。嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法越来越多地用于治疗各种血液系统和实体肿瘤。与传统疗法相比，使用基因疗法的临床反应可能有很大差异，但可以带来更持久的临床进展，有时甚至完全缓解。2 越来越多的西方和亚洲生物技术公司专注于基因疗法和其他再生疗法，这得益于 FDA 于 2017 年批准了第一种基因治疗药物 (tisagenlecleusel)，同年不久后又批准了另一种药物 (axicabtagene ciloleucel)。2 2015 年至 2019 年间，行业赞助的基因治疗试验数量增加了四倍多（CAGR + 43%），亚太地区参与了所有试验的约 40%（日本除外）。中国是参与频率最高的国家，这得益于中国申办方的本土创新。众所周知，澳大利亚和韩国是西方生物技术公司首选的临床试验地点，由于其拥有大量专业场地和研究人员，它们分别排名第二和第三（图 1 和 2）。3 亚太地区的许多场地在管理基因疗法临床试验方面都取得了良好的成绩。自 2001 年以来，亚太地区已有 300 多个场地参与了 335 项不同的基因疗法试验（图 1）。
维奈克拉（Venclexta）
以及临床专家的意见。pERC 指出，患者在本次提交的材料中描述了他们目前的 CLL 治疗对他们 HRQoL 的一些负面影响，包括副作用、旅行能力以及上班、上学或做志愿者的能力。尽管在研究 CLL13 中，HRQoL 是由欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷核心 30 (EORTC QLQ-C30) 和欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷-慢性淋巴细胞白血病 16 (EORTC QLQ-CLL16) 测量的，但在申办方提交材料时结果尚未公布；因此，与相关对照药相比，维奈克拉联合奥比妥珠单抗治疗对 CLL 患者 HRQoL 的影响尚不清楚。患者和临床医生提交的意见也指出，耐受性良好的口服疗法可能会增加价值。 pERC 还指出，与连续使用布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 (BTKi) 相比，维奈克拉联合奥比妥珠单抗在较年轻和/或被认为健康的患者中提供了有限时间或限时治疗，并且根据他们的价值观和合并症，某些患者可能更喜欢暂停治疗。• del(17p) 或 TP53 突变患者：pERC 讨论了使用维奈克拉联合奥比妥珠单抗