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骨肉瘤的顺铂耐药性：候选 DNA 修复相关治疗靶点和定制治疗药物的体外验证
高级别骨肉瘤是最常见的骨恶性肿瘤，其治疗主要依靠顺铂和其他 DNA 损伤药物。因此，DNA 修复机制的改变可能会显著影响对化疗的反应或耐药性。在本研究中，我们利用一组对顺铂敏感或耐药的人类骨肉瘤细胞系，评估了属于核苷酸切除修复 (NER) 或碱基切除修复 (BER) 途径的 DNA 修复相关因子以及一组 18 种激酶作为候选治疗靶点的价值，这些激酶在顺铂耐药变体中的表达高于其亲本细胞系，可能间接参与 DNA 修复。通过基因沉默方法和体外逆转 CDDP 耐药性，验证了这些因素与人类骨肉瘤细胞顺铂耐药性的因果关系。这种方法突出了一个基因亚群，蛋白质表达分析进一步证实了它们作为有希望的候选治疗靶点的价值。然后分析了 15 种抑制剂药物针对这些基因或其途径的体外活性，以确定在固有活性和克服顺铂耐药性的能力方面最活跃的药物。NSC130813（NERI02；F06）和雷公藤内酯醇均以 NER 因子为靶点，被证明是两种最活跃的药物，没有证据表明与顺铂有交叉耐药性。联合体外治疗表明，NSC130813 和雷公藤内酯醇与顺铂一起使用时，能够提高其在药物敏感和耐药骨肉瘤细胞中的疗效。这一证据可能表明，对于对顺铂反应性降低的骨肉瘤患者，未来这是一种有趣的治疗选择，即使必须仔细考虑附加附带毒性的可能影响。此外，我们的研究还表明，针对属于丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 或成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 通路的蛋白激酶可能为骨肉瘤带来新的有希望的治疗前景，需要进一步研究。
确定Drpla中的线粒体代谢
研究项目 - 确定DRPLA中的线粒体代谢：一种可能的新型治疗方法，由Andrea和Paul Compton的捐赠使该项目成为可能，他们的儿子受Drpla影响，并创造了一个名为Curedrpla的基金会。首席研究人员：伦敦大学学院（英国）的Paola Giunti教授和Rosella Abeti博士以及来自英国国王学院（英国）的Manolis Fanto博士。科学摘要：牙齿果核糖萎缩症（Drpla）是一种罕见的常染色体显性神经退行性疾病，其特征在于小脑共济失调，癫痫，肌阵挛，肌阵挛，浮力术和痴呆症。目前，这种类型的疾病尚无治愈方法。我们的研究首先旨在表征细胞模型中Drpla的神经病理生理学，其次是验证药物学方法以阻止该疾病的进展，最终改善了患者的生活质量。先前对DRPRA患者的研究表明，线粒体三磷酸腺苷的产生降低。因此，支持扩展的PolyQ的潜在直接效应，从而导致线粒体功能障碍。此外，研究其他相关疾病的研究，例如脊椎小脑共济失调（SCAS）和亨廷顿氏病（HD），与DRPLA共享表型相似性，证明了线粒体功能障碍在发病机理中的作用。这些包括线粒体电子传输链复合活动中的缺陷。线粒体功能障碍在神经退行性和癫痫病中都进行了很好的研究，均参与DRPLA。我们的策略是利用先前获得的知识来开发更有效的药理学干预措施来治疗Drpla。先前关于癫痫和弗里德里希共济失调（FRDA；一种罕见的神经退行性疾病）的研究表明，核因子红系2相关因子2（NRF-2）诱导剂可以保护细胞免受氧化应激和线粒体功能障碍的影响，这是神经元死亡的主要原因。
AMPK信号通路
摘要：心力衰竭（HF）是一种复杂的临床综合征，代表心血管疾病的晚期阶段，其特征是心脏的收缩和舒张功能障碍。尽管HF治疗药物进行了持续更新，但发病率和死亡率仍然很高，需要对新的治疗靶标进行持续的探索。Adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK) is the serine/ threonine protein kinase which responds to adenosine monophosphate (AMP) levels.Activation of AMPK shifts cellular metabolic patterns from synthesis to catabolism, enhancing energy metabolism in pathological conditions such as inflammation, ischemia, obesity, and aging.许多研究已将AMPK鉴定为HF治疗的重要靶点，其草药单体/提取物以及影响关键信号因子，包括雷帕霉素靶向蛋白（MTOR），沉默调节蛋白1（SIRT1），核转录因子E2相关因子2（NRF2）（NRF2）（NRF2）（NRF2）（NRF2）（NRF2）（NRF2）（NRF2）（NF2）（NF-κB）（NF-κB）（NF-κB）（核转录因子E2）（SIRT 1），途径。此调节可以实现改善新陈代谢，自噬，减少氧化应激和心力衰竭治疗的炎症反应，并具有多目标，全面的作用和低毒性的优势，而传统中医（TCM）对AMPK途径进行了调节，以进行预测和一般研究方向，但在该领域的一般治疗方向，但AMPK途径的一般治疗方向，但AMPK途径的总体化是HH的一般性研究，但AMPK途径的总体化是概述的。缺乏。的目的是作为使用TCM诊断和治疗HF的参考和新药的开发。本文概述了AMPK信号通路对HF的影响的组成，调节和机制，以及当前对TCM调节AMPK途径HF预防和治疗的研究的摘要。关键字：AMPK信号通路，中药，心力衰竭，作用机理，评论
分子机制研究，抑制与少年败血症相关的小鼠的GPX4介导的肌吞噬作用的Angong Niuhuang药丸的粗提取物
抽象背景：败血症相关的脑病（SAE）是与败血症相关的器官功能障碍的一种普遍形式。没有伴随的明显的中枢神经系统（CNS）感染，但它具有死亡率的重大风险，可能导致持久的神经系统并发症。Angong niuhuang药丸（AGNH）在诸如脑缺血，脑部创伤和败血症等疾病中的功效已经建立了良好。尽管如此，AGNH在SAE进展中的特定调节作用和基本机制仍未探索。方法：脂多糖（LPS）处理用于构建SAE大鼠模型。Berderson的神经检查评分系统用于评分。通过酶联免疫吸附测定（ELISA）或相应的商业试剂盒检查基因和铁含量的水平。通过自动凝血分析仪确认了凝血酶原时间（PT），激活的部分血栓质蛋白时间（APTT），凝血酶时间（TT）和纤维蛋白原（FIB）水平。通过苏木精（HE）染色评估了神经元的数量和形态。蛋白质表达是通过蛋白质印迹确定的。结果：在AGNH或Deatecamine（DFO，铁毒性抑制剂）治疗后，LPS治疗介导的伯德森从未通过LPS治疗介导的功能评分增加，这表明AGNH改善了少年SAE小鼠的神经行为功能。此外，AGNH改善了年轻SAE小鼠的炎症和凝结参数。AGNH促进了少年SAE小鼠的神经元生长和减轻神经元损伤。此外，AGNH抑制了年轻SAE小鼠的氧化应激。最后，证明AGNH促进了与核因子2相关因子2（NRF2）/谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）信号传导途径，通过上调NRF2和GPX4蛋白表达式。结论：这项研究表明，通过调节NRF2/GPX4信号通路，AGNH具有抑制GPX4诱导的少年SAE小鼠纤维毒性的能力。这一突破意味着AGNH作为SAE的治疗剂有前途的前景。
研究亨廷顿疾病管理的整体自然策略
摘要。亨廷顿氏病（HD）是一种多方面的神经系统疾病，呈现出复杂的临床情况。一种称为亨廷顿疾病的常染色体显性神经退行性疾病是由CAG数量增加（细胞质 - 腺苷 - 瓜氨酸）重复序列引起的，这会导致突变的亨廷顿蛋白（MHTT）产生人类生物的神经元死亡和心理障碍。结束体征和症状可能包括重大体重减轻，吞咽困难或呼吸困难，复发性抽吸肺炎，健康状况下降和不受控制的疼痛。在包括HD在内的大多数神经系统疾病中，神经组织中ROS过多的ROS（活性氧）被认为是重要的危险因素。转录调控，免疫系统和线粒体功能都被MHTT破坏了。尽管天然产品在改善症状方面已经有希望，但重要的是要注意，尚无单一的“植物性遗产”与其治疗性干预有明确的联系。然而，某些天然发生的化合物在临床前研究中表现出了有希望的结果。本文重点介绍了一些通过广泛的生物学活性具有多种神经保护作用的植物成分。通过刺激NRF2（核因子2相关因子）途径，并抑制NF-κB（核因子Kappa-Light-chain-chain-Enhancer），astaxanthin，berberine和sulfarophane和磺烷会增加抗氧化剂和抗炎性活性，并产生NeuroRrotsection。姜黄素会导致金属螯合作用和活性氧的下降，这无疑是阻碍和管理引起神经退行性疾病（包括HD）的疾病的重要过程之一。这会影响HSP（热休克蛋白）的上调，这有助于HD管理。纳林蛋白通过自由基清除来降低氧化应激水平和炎症水平，NF-κB刺激细胞存活，并通过上调抗凋亡基因的表达和下调凋亡基因来防止凋亡。
o r i g i n a l r e s a a r c h患病率和糖尿病困扰的相关因素在2型糖尿病患者中：横断面研究
目的：解决糖尿病困扰（DD）及其相关因子的患病率及其在2型糖尿病的成年人中的患病率。患者和方法：在2021年和2022年期间，我们在中国的三个A级三级综合医院进行了横断面研究，并获得了947名参与者，他们完成了涵盖DD，人口统计学，糖尿病，生理和心理社会因素的印刷调查。我们使用了Jonckheere-Terptra，Chi-square和Fisher的精确测试来评估不同DD水平之间的组间差异。我们使用顺序的逻辑回归分析进一步分析了DD的相关因子。结果：DD的患病率为34.64％。在单变量分析中，对财务状况满意度较低，糖尿病持续时间较低的人，更多的并发症，更高的血糖，更严重的失眠，仅通过药物治疗，较差的生活方式干预，更少的自我保健活动，更多的自我护理，更多类型和胰岛素注射的类型和频率，以及胰岛素注射的频率以及养成更多的钱和时间，养成更多的治疗。D型人格，负面疾病的看法，负面应对方式和重大生活事件的心理影响与较高的DD有关。希望，自我效能感，积极的应对方式和社会支持可以减少DD。在顺序逻辑回归分析中，低血糖发作（β= -1.118，p = 0.019，“具有降血糖”作为参考）和短暂的疾病感知问卷（β= 0.090，p <0.001）是DD的显着正相关，而DD的显着正相关，而饮食中的饮食则是饮食中心的（β= 0.803，p = 0.803，p = 0.803，pod = 0.8022，dot = = 0.022，dot = 0.022，dot = 0.022，'nove = 0.022，''nove = 0.022，''糖尿病治疗（β<-0.001，p = 0.035）和SES（β= -0.257，p <0.001）是显着的负相关因子。结论：超过三分之一的患有2型糖尿病的中国成年人经历了中等或高水平的DD。dd与财务，糖尿病，生理和社会心理状况有关。关键字：数据相关性，心理困扰，心理社会因素，2型糖尿病
利用宏基因组测序分析杭州市城市饮用水的微生物群落
虽然传统的依赖培养的方法可以有效检测某些微生物，但市政饮用水 (DW) 微生物组的综合组成，包括细菌、古菌和病毒，仍然未知。宏基因组测序为准确确定和分析 DW 的整个微生物群落打开了大门，全面了解 DW 物种多样性，特别是在 COVID-19 时代的公共卫生问题背景下。在这项研究中，我们发现大多数可培养细菌和一些粪便指示菌，如大肠杆菌和铜绿假单胞菌，在所有样品中均无法使用依赖培养的方法培养。然而，宏基因组分析表明，DW 样品中的主要细菌种类属于变形菌门和浮霉菌门。值得注意的是，甲基杆菌属在所有水样中最为丰富，其次是鞘氨醇单胞菌、芽生菌和固氮螺菌。虽然检测到了低水平的毒力相关因子，例如 Esx-5 VII 型分泌系统 (T7SS) 和 DevR/S，但仅在一个样本中以低丰度鉴定出红霉素抗性基因 erm (X)，一种 rRNA 甲基转移酶。在一些样本中鉴定出了与毒力和抗性基因相对应的宿主，包括分枝杆菌属。在一些 DW 样本中发现了微量的古细菌 DNA（Euryarchaeota、Cren archaeota）。使用胶体金和实时逆转录聚合酶链反应 (RT ‒ PCR) 方法，所有 DW 样本中的轮状病毒、柯萨奇病毒、人类肠道病毒和 SARS-CoV-2 等病毒均为阴性。然而，在一些 DW 样本中发现了编码新目逆转录病毒（Ortervirales）和疱疹病毒目的 DNA。整个微生物群落的代谢途径涉及细胞间通讯和信号分泌，有助于水中不同微生物种群之间的合作。本研究利用培养依赖方法和宏基因组测序结合生物信息学工具，深入了解了 COVID-19 大流行期间中国杭州 DW 的微生物群落和代谢过程。
通过未解决的内质网应激选择性靶向 KRAS 驱动的肺癌发生
简介肺癌是全球癌症死亡的主要原因，估计每年有超过 100 万人死于癌症 (1, 2)。不幸的是，肺癌的预后仍然不容乐观，5 年生存率约为 15% (3)。针对致癌驱动因素的分子靶向疗法取得了新进展，带来了重大突破，但 KRAS 的激活突变仍然无法用药 (4, 5)。主要通路（如 RAF/MEK/ERK 和 PI3K/AKT/mTOR 网络）受激活的 KRAS 调控，从而促进癌症存活。作为抗击肺癌的重要组成部分，我们需要更好地了解癌症生物学，并增加受益于癌症治疗的人群。Hippo 通路最早是在果蝇的组织生长基础上发现的，它是一种强大的调节器，可控制器官生长、细胞分化和组织稳态 (6)。高度相关的转录调节因子是相关蛋白 (YAP) 和具有 PDZ 结合基序的转录辅激活因子 (TAZ) 是细胞增殖和分化过程中结构和结构特征的基本来源 (7, 8)。近年来，YAP/TAZ 引起了广泛关注，因为它是多种癌症特征的触发因素，并且已证明 YAP/TAZ 活性对于发展、进展和转移至关重要 (9)。最近的研究将癌症中 YAP/TAZ 的复杂性与其他癌症相关因子和通路联系起来，例如 KRAS、APC、LKB1、异常 GPCR 信号和 WNT 信号 (10)。在肺癌中，YAP 的异常表达与对治疗药物的耐药性、癌症进展和转移到远处部位（例如淋巴结和脑）有关 (11, 12)。 Hippo 通路失调主要由细胞核中的 YAP 进行，研究表明，在约 65% 的非小细胞肺癌中，该通路会在细胞核中诱导生长调节通路 (13)。此外，肺癌患者中 YAP 表达升高与预后不良有关 (9, 14)。尽管最近在理解癌症领域的 YAP 方面取得了进展，但 YAP 在细胞或组织中在肺癌肿瘤发生中的作用仍有待探索。维替泊芬是一种用于眼科疾病光动力疗法的光激活化合物，具有
弗里德赖希共济失调 (FA) 是一种由 frataxin 缺乏引起的进行性神经退行性疾病，临床表现涉及多个器官 1
ARE，抗氧化反应元件；ATP，三磷酸腺苷；DNA，脱氧核糖核酸；FA，弗里德赖希共济失调；GAA，鸟嘌呤腺嘌呤腺嘌呤；ISC，铁硫簇；Keap1，Kelch 样 ECH 相关蛋白 1；Nrf2，核因子红细胞 2 相关因子 2；OXPHOS，氧化磷酸化；ROS，活性氧；SD，标准差。参考文献：1. 弗里德赖希共济失调研究联盟。什么是 FA？可从 https://www.curefa.org/understanding-fa/what-isfriedreichs-ataxia/ 获取。访问日期：2024 年 11 月。2. Koeppen AH。J Neurol Sci。2011；303(1-2)：1-12。3. Campuzano V 等人。Hum Mol Genet。 1997；6(11)：1771-1180。 4.Nachun D 等人。哈姆·摩尔·热内特。 2018；27(17):2965-2977。 5.弗里德赖希共济失调研究联盟。 Friedreich 共济失调临床管理指南 (FRDA)。可从 https://frdaguidelines.org/ 获取。访问时间：2024 年 11 月。 6. Campuzano V 等人。科学 。 1996；271(5254):1423-1427。 7.Gatchel JR 等人。纳特·热内特。 2005；6(10)：743-755。 8. Bürk K. 小脑共济失调。 2017；4：4。 9.潘道夫·M·尼罗尔·吉内特。 2020；6(3)：e415。 10. 汉森 E 等人。世界心脏病杂志。 2019；11(1):1-12。 11.Chiang S 等。神经化学国际公司。 2018；117：35-48。 12. González-Cabo P，帕劳 F. J Neurochem。 2013；126（补编1）：53-64。 13. Llorens JV 等。神经科学前沿。 2019；13:75。 14. Petrillo S 等人。国际分子科学杂志。 2017；18(10):2173。 15.D'Oria V 等人。国际分子科学杂志。 2013；14(4)：7853–7865。 16. Itoh K 等人，基因发育. 1999;13(1):76-86。17. Santos R 等人，抗氧化还原信号. 2010;13(5):651-690。
SALL4B 不是 IMiD 的目标，但对 SALL4- 很重要...
1 Zeng, SS 等人。转录因子 SALL4 调节 EpCAM 阳性肝细胞癌的干性。J Hepatol 60 , 127-134，doi:10.1016/j.jhep.2013.08.024 (2014)。2 Yong, KJ 等人。癌胚基因 SALL4 在侵袭性肝细胞癌中的作用。N Engl J Med 368 , 2266-2276，doi:10.1056/NEJMoa1300297 (2013)。3 Li, A. 等人。小鼠和人类髓系白血病发生中的 SALL4/MLL/HOXA9 通路。J Clin Invest 123 , 4195-4207，doi:10.1172/JCI62891 (2013)。 4 Li, A. 等。SALL4 是子宫内膜癌的新靶点。Oncogene 34 , 63-72，doi:10.1038/onc.2013.529 (2015)。5 Yuan, X. 等。SALL4 通过激活 CD44 表达促进胃癌进展。Oncogenesis 5 , e268，doi:10.1038/oncsis.2016.69 (2016)。6 Matyskiela, ME 等。SALL4 作为沙利度胺依赖性 cereblon 底物介导致畸性。Nat Chem Biol 14 , 981-987，doi:10.1038/s41589-018-0129-x (2018)。7 Donovan, KA 等。沙利度胺促进 SALL4 的降解，SALL4 是一种与 Duane Radial Ray 综合征有关的转录因子。Elife 7 , doi:10.7554/eLife.38430 (2018)。8 Dang, CV, Reddy, EP, Shokat, KM 和 Soucek, L. 对“不可用药”的癌症靶点进行药物治疗。Nat Rev Cancer 17 , 502-508, doi:10.1038/nrc.2017.36 (2017)。9 Verdine, GL 和 Walensky, LD 对癌症中不可用药的靶点进行药物治疗的挑战：从针对 BCL-2 家族成员中吸取的经验教训。Clin Cancer Res 13 , 7264-7270, doi:10.1158/1078-0432.Ccr-07-2184 (2007)。 10 Cromm, PM 和 Crews, CM 靶向蛋白质降解：从化学生物学到药物发现。Cell Chem Biol 24 , 1181-1190, doi:10.1016/j.chembiol.2017.05.024 (2017)。11 Tanimura, N.、Saito, M.、Ebisuya, M.、Nishida, E. 和 Ishikawa, F. 干细胞相关因子 Sall4