在这个实验中,我们尝试使用 CRISPR-Cas9 技术和 LNP 来修改 SRD5A2 基因。SRD5A2 编码酶 ' 类固醇 5 α还原酶 2 ',这种酶将睾酮转化为更有效的双氢睾酮。这种酶影响男性性发育,包括毛发生长和外生殖器的形成,因此编辑这种基因将有助于治疗秃顶。为了实现这些目标,我们首先确认了具有 CRISPR 成分 DNA 形式的 Cas9-sgRNA 复合物的活性。然后,我们通过设置不同的对照来对 SRD5A2 基因编辑进行研究——我们通过制作 CRISPR 成分的 mRNA 形式、使用假尿苷和封端试剂以及不使用这种试剂来检查基因编辑的效率,据说这些试剂可以稳定 mRNA 表达。
自 1937 年以来,皮下睾酮 (T) 植入物已用于治疗多种激素失衡,包括乳腺癌。我们之前报告了一项前瞻性、机构审查委员会批准的 10 年期队列研究的结果,该研究针对接受 T 或睾酮联合阿那曲唑 (T+A) 植入疗法治疗的女性浸润性乳腺癌的发病率降低。“代顿研究”的详细信息,包括 STROBE 清单、研究设计、批准、方法、结果和统计分析,之前已发布,可在此处找到 [3,4]。虽然该研究设计为一项 10 年期前瞻性研究,但对患者进行了随访,直至第 15 年,即 2023 年 3 月 1 日结束。所有患者均在同一个诊所就诊,并由乳腺癌外科医生 (RG) 治疗,在整个 15 年期间,外科医生可以访问所有记录和数据。
无需预约!门诊:1300-1400 家庭健康:1300-1330 女性健康:0930-1100 和 1330- 1400 • 疣治疗(初步评估已完成) • B12 和睾酮注射(初步评估已完成) • 心电图和肺功能测试 • 血压检查 • 妊娠试验 • 尿路感染
共有 4 项药代动力学研究,其中 3 项研究有开放标签扩展,以支持 Reandron 1000 在治疗性腺功能低下方面的给药方案、功效和安全性。主要的药代动力学和功效参数是性腺功能正常范围内的血清睾酮。临床研究包括 72 名接受 Reandron 1000 治疗的男性(最长 36 周),而 60 名男性继续接受长期治疗(范围为 18 – 33 个月)。最初,研究的给药方案是注射间隔 6 周(注射到臀肌中),但发现注射间隔太频繁,导致药物累积。尚未确定最佳注射间隔,在临床试验的扩展阶段,注射间隔为 10 – 12 周。即使在规定的给药方案下,也可能达到超生理血清睾酮水平,因此可能需要相应地滴定给药间隔。相关临床研究的结果总结如下。
1. 简介 5α-还原酶 (5a-R) 可在细胞内将睾酮转化为双氢睾酮 (DHT)。在成年男性中,DHT 与良性前列腺增生 (BPH)、前列腺癌和雄激素性脱发 (男性型脱发) 有关 [1,2]。5a-R 的两种主要同工酶是:(i) 1 型,主要存在于皮肤和肝脏中;(ii) 2 型,主要存在于男性生殖器和毛囊中。两种 5a-R 同工酶均在前列腺组织中表达 [2]。3 型同工酶的数据有限,但在前列腺基底上皮细胞中表达 [3]。非那雄胺 (FIN) 和度他雄胺 (DUT) 是最常用的 5a-R 抑制剂 (阻断剂)。在体外,度他雄胺是比非那雄胺(2 型 5a-R 抑制剂)更有效的 1 型(45 倍)和 2 型 5a-R(2.5 倍)抑制剂 [1]。文献中已多次证明这两种药物在降低 DHT 水平、减少脱发和前列腺问题方面的有效性 [4]。FIN 被批准用于治疗男性雄激素性脱发,FIN 和 DUT 均可用于治疗 BPH。
结果 共招募了 46 名患者;30 名(65.2%)接受过既往全身治疗,其中 13 名(28.3%)接受了 AR 靶向药物治疗。在 7 名(15.2%)出现部分缓解 (PR) 的患者中,仅 2 名(4.3%)按照方案得到确认并计入主要终点。24 名患者(52.2%)病情稳定;15 名(32.6%)的最佳缓解为病情进展。26 名患者(56.5%)靶病变肿瘤消退;18 名(39.1%)在 6 个月内出现部分缓解/病情稳定。女性患者(5/6 [83.3%])和既往接受过 AR(6/13 [46.2%])或人表皮生长因子受体 2 靶向治疗(5/8 [62.5%])的患者均出现了肿瘤消退。截至数据截止时,三名患者仍在接受治疗(治疗持续时间为 32.2-49.8 个月)。中位无进展生存期为 5.6 个月(95% CI,3.7 至 7.5);中位总生存期为 17.0 个月(95% CI,11.8 至 30.0)。最常见的不良事件是疲劳、高血压、潮热和体重减轻。使用恩杂鲁胺后,总睾酮和游离睾酮水平分别平均增加 61.2% 和 48.8%。
一名 46 岁的非裔美国男性健美运动员出现呼吸短促和喘息症状,持续 1 周。患者在过去 10 年中一直服用睾酮和群勃龙,全年共服用 21 周。由于即将参加比赛,患者正在服用 20 毫克呋塞米来帮助减肥。初步检查显示游离睾酮升高 >100pg/mL(正常范围 5.1-41.5 pg/mL),肌酐 1.38mg/dL(基线 1.1mg/dL),天冬氨酸转氨酶 (AST) 44U/L,丙氨酸转氨酶 (ALT) 65U/L,脑钠肽 (BNP) 310pg/mL,低密度脂蛋白 (LDL) 107mg/dL,高密度脂蛋白 (HDL) 降低 29mg/dL,D-二聚体、TSH、乙醇、A1c、维生素 B1 和铁研究正常。由于呼吸困难进行了胸部 X 光检查 (CXR)(图 1),与 7 个月前的影像学检查相比,心脏扩大更为明显(图 2)。无心肌病家族史、既往病史和近期病毒性疾病史。经胸超声心动图 (TTE) 显示左心室射血分数 (LVEF) 为 22%,轻度左心室肥大 (LVH),中度左心房扩大,严重的整体左心室 (LV) 运动功能减退和整体纵向应变 (GLS) 为 -7%(图 3)。由于新发心力衰竭伴射血减少
• 淋巴结阴性前列腺腺癌,在试验注册前至少 6 个月接受根治性前列腺切除术 (RP) 治疗。 • 过去 3 个月内通过 PSMA PET/CT 和 mpMRI 检测到前列腺床可测量局部复发的证据 • 非转移性 (N0、M0) 疾病,定义为 PSMA PET/CT 扫描未见淋巴结或远处转移 • 非阉割血清睾酮水平 (≥50 ng/dL) • 患者以前不得接受激素治疗
为了填补这一空白,Dhaher 博士、Hutcherson 博士及其同事在 2018 年 Dhaher 博士及其同事在西北大学任职期间首次报告的计算机模型的基础上进行了改进。新模型研究了三种细胞类型在模拟膝盖损伤后对不同浓度的雌激素、孕酮和睾酮(三种主要性激素)的反应。这些细胞类型是软骨细胞(形成软骨)、滑膜成纤维细胞(形成膝关节周围的内膜)和巨噬细胞(膝盖内的主要免疫细胞类型)。