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World File Search System端粒
端粒酶作为...
端粒是每个染色体末端的重复，非编码DNA序列（Louzon等，2019）。端粒酶是一种核糖核蛋白酶，活性为80％ - 90％的恶性肿瘤，其功能是维持染色体端粒（Arndt和Mackenzie，2016年）。端粒酶复合物由两个成分组成，即催化亚单位人类端粒酶逆转录酶（HTERT）和端粒RNA成分（HTERC）（Peska and Garcia，2020年）。端粒酶在大多数正常的人类细胞中都是由于严格的转录抑制而无效的。然而，它的激活被认为是人类细胞恶性转化的先前步骤（两者，2017年）。此外，HTERT除了其在端粒延长方面的功能外，还具有其他明显的生物学活性。例如，它保护癌细胞免受化学治疗药物诱导的凋亡。此外，高端粒酶表达使癌细胞抗化疗和
髓样恶性肿瘤中的端粒酶靶向疗法
人端粒是串联阵列，主要由染色体末端的5'-Ttaggg -3'核苷酸序列组成。1，2这些序列被认为具有2个主要功能：它们通过保护或限制染色体的末端来保留基因组完整性，从而防止了DNA修复机制不适当的降解，并防止细胞分裂期间遗传信息的丧失。在每种分裂的情况下，端粒缩短了约50至200个碱基对，因为DNA聚合酶和相关的细胞机制的固有能力可以复制染色体DNA滞后链的末端端。3当端粒缩短达到临界阈值时，称为干草液极限时，会触发细胞信号级联，导致衰老或凋亡。4，5
解锁longevity-rectent-rectent-inthealth-inthealth in health ...
寿命研究中关注的关注点之一是了解遗传学在确定寿命中的作用。最近的研究已经确定了与寿命相关的特定遗传标记，从而提供了有助于延长寿命的因素的宝贵线索。这样的突破是对Foxo3基因的识别，通常在百岁老人中发现 - 生活到100岁以上的人。该基因参与了各种细胞过程，包括DNA修复和抗压力性，表明其激活可能在促进寿命中起着至关重要的作用。此外，端粒的研究是染色体结束时的保护帽，引起了长寿研究的关注。端粒自然会随着细胞分裂而自然缩短，其长度被认为是细胞衰老的标志。最近的研究探索了维持甚至延长端粒的方法，可能会减慢衰老过程并促进寿命[2]。
对共济失调的毛毛虫和RAD3相关抑制剂（ATRI），Camonsertib的特殊反应，在端粒替代延长的患者中
披露T.A.Y是德克萨斯大学医学博士Anderson癌症中心的雇员，也是应用癌症研究所的医学主任，该研究所对DDR和其他抑制作用具有商业兴趣； has received fund funding paid to their institution from Acrivon, Artios, AstraZeneca, Bayere, Blueprint, Bristol Myrs Squbibb, Clovis, Constellation, Cyteir, Eli Lilly, Emd Serono, Forbis, F-star, Glaxosmithkline, Genentech, Haihe, IONSENSOR, iOnis, iPsen, Karyopharm, KSQ, Kyowa,默克，Mirati，Novarti，Pfizer，Ribion Therapeutics，Repare，Repare，Repare，Rubus，Sanfi，Scholock，Scholar Rock，Seattle Genetics，Tesro，Vivace和Zenith;已经获得了Abbvie，Astrazeneca，Acrivo，Acrivo，Acrivo，Acrivo，Acrivo，Almac，Aduphista，Aduphista，Artios，Artios，Artios，Avoro，Avoro，Avoro，Avoro，Avoro，Avoro，Avoro，Avoro，Axiom，Baptist Health Systems，Bayere，Bayere，Bayere，Bayere，Begene，Boxer，Boxer，Brisol Miyers Squire，cy cy cy cy cy cy a cy can cy cy cal， Emd sero, F-star, Genmab, GLG, GLG, Globe Life Sciences, Glaxosmithkline, Guidepoint, Ignyta, Ignyta, I-mab, Immunesensor, Institute, gustave Roussy, intellisphere, Jansen, Kyn, mei pharma, mereo, mereo, mereo, merck, natira, nexys, nocure, ohsu, online Pharma，Pegascy，Per，Pfizer，Piper-Sandler，Progynx，Reparo，Restorbio，Rothe，Roche，Schrodinger，Theragnostics，Varian，Verian，Versation，Vibliome，vibliome，Xinhera，Zai Labs和Zelbio;并且是本季节的股东。I.M.S.，A.J，J.D.S，C.M，D.U，V.R和MK是Reparetics的雇员，可以持有股票和/或股票期权。 M.Z是Repare Therapeutics的前Empiloyee，可以持有股票和/或股票期权。I.M.S.，A.J，J.D.S，C.M，D.U，V.R和MK是Reparetics的雇员，可以持有股票和/或股票期权。M.Z是Repare Therapeutics的前Empiloyee，可以持有股票和/或股票期权。缩写2W/1W，休假2周； 3D/4D，3天/4天休假； alt，端粒的替代延长； APB，与Alt相关的PML体； ATRI，共济失调的毛细血管扩张和RAD3相关抑制剂； BNHL，B细胞非霍奇金淋巴瘤； CA-125，癌症抗原125; Cam，Camonsertib； CHRC，铬虫肾细胞癌； ctDNA，循环肿瘤DNA； CTF，循环肿瘤部分； EAC，食管腺癌； ECOG PS，东方合作肿瘤学组绩效状况；上皮； GBM，胶质母细胞瘤多形；吉西他他滨妇科癌综合宝石； HCC，肝细胞癌；人力资源，同源重组； IPI，ipilimumab; LGG，低级神经胶质瘤； LMS，平滑肌肉瘤； LPS，脂肪肉瘤； MVAF，平均变体等位基因频率； Nivo，Nivolumab；奥拉（Ola），奥拉帕里布（Olaparib）； OS，骨肉瘤； PAAD，胰腺腺癌； PARPI，聚ADP-核糖聚合酶抑制剂； PCAWG，整个基因组的泛伴奏分析； PNET，胰腺神经内分泌肿瘤； PR，部分反应； PSA，前列腺特异性抗原； QD，每天一次； RCC，肾细胞癌；恢复，实体瘤的反应评估标准； RP2D，建议的2期剂量； SNIPDX，用于精确诊断的合成致命相互作用； ssDNA，单链DNA； ST，软组织； TF，肿瘤分数； TVR，端粒变体重复； W，周； WGS，整个基因组测序；是的，多年。
天然化合物 Dicentrine 对癌症相关 G-四链体结构的选择性靶向作用
摘要：为了鉴定出高效、高选择性的 G-四链体配体作为抗癌候选物，本文研究了五种天然化合物，即生物碱 Canadine、D-Glaucine 和 Dicentrine，以及黄酮类化合物 Deguelin 和 Millettone，它们被选为先前鉴定为有前途的 G-四链体靶向配体的化合物的类似物。在控制孔径玻璃测定仪上对 G-四链体进行的初步筛选证明，在研究的化合物中，Dicentrine 是端粒和致癌 G-四链体最有效的配体，并且表现出良好的 G-四链体与双链体选择性。在溶液中的深入研究表明，Dicentrine 能够热稳定端粒和致癌 G-四链体，而不会影响控制双链体。有趣的是，它对所研究的 G-四链体结构的亲和力高于对照双链体（K b ~10 6 vs. 10 5 M − 1 ），并且对端粒的亲和力高于致癌 G-四链体模型。分子动力学模拟表明，对于端粒和致癌 G-四链体，Dicentrine 优先结合 G-四链体沟或外部 G 四分体。最后，生物测定证明，Dicentrine 通过诱导细胞凋亡导致细胞周期停滞，可有效促进强效和选择性的抗癌活性，优先靶向位于端粒的 G-四链体结构。总之，这些数据证实了 Dicentrine 是一种选择性靶向癌症相关 G-四链体结构的假定抗癌候选药物。
FANCM分支易位酶的结构特异性DNA结合的机理
FANCM是一种DNA修复蛋白，可以识别停滞的复制叉，并招募下游修复因子。fancm活性对于利用端粒（ALT）机制替代延长的癌细胞的存活也至关重要。FANCM通过其对分支DNA结构的强亲和力有效地识别基因组或端粒中停滞的复制叉。在这项研究中，我们证明了N末端易位酶结构域驱动了这种特定的分支DNA识别。易位酶内的HEL2I子域对于有效的底物参与至关重要，夫妻DNA与催化ATP依赖性分支迁移结合。去除HEL2I或该结构域中的关键DNA结合残基的突变减少了FANCM对连接DNA和废除分支迁移活性的亲和力。重要的是，这些突变的粉丝变体未能挽救细胞周期停滞，与端粒相关的复制应力或替代内源性粉丝的替代阳性癌细胞的致死性。我们的结果表明，HEL2I结构域是FANCM正确接合DNA底物的关键，因此通过限制ALT途径的过度激活，在其肿瘤抑制功能中起着至关重要的作用。关键字：fancm，易位酶，DNA结合，端粒的替代延长，携带杂合或纯合的粉丝突变的个体易于早期发作癌症，并且对化学疗法诱导的骨髓抑制（4-7）易感性（4-7）。这是因为FANCM是DNA修复的重要介体，这是抑制引起癌症的突变以及对化学疗法诱导的DNA损伤做出反应所需的细胞过程（8）。fancm缺乏细胞积累了停滞的复制叉，单链DNA间隙和姐妹染色单体交换，它们在用DNA损伤剂处理后升高（9,10）。相反，FANCM缺乏对使用基于重组的端粒维持机制（称为端粒替代延长或ALT）的癌细胞有害。我们先前表明，Alt阳性癌细胞中的FANCM敲低既引起极高的复制应力，又引起了持续的重组中间体的诱导。
细胞衰老与肺癌预后
除了限制细胞不受控制的增殖之外，细胞衰老也是肿瘤抑制和衰老的主要因素。在各种类型的细胞衰老中，我们可以区分由端粒缩短介导的复制性衰老和不涉及端粒缩短的应激性过早衰老。尽管许多因素可以在细胞变老之前导致细胞衰老——“过早衰老”，但 DNA（脱氧核糖核酸）损伤反应 (DDR) 信号缺陷被认为是细胞衰老表型诱导和维持的常见原因之一 (1)。端粒功能障碍通常会激活 DDR 信号，启动染色体融合，并在随后的细胞周期进程中引起断裂桥融合循环，导致基因组不稳定和细胞衰老 (2)。此外，治疗诱导性衰老是指癌细胞在接受某些化疗药物和电离辐射 (3) 治疗后发生衰老，通过诱导不可修复的 DNA 损伤，介导持续的 DDR 信号 (4) 和先天免疫反应 (5-7)（图 1）。
最初的研究氧化应激水平和DNA修复动力学中的衰老原代人成纤维细胞暴露于慢性低剂量的电离率
背景：暴露于低剂量率（LDR）辐射可能会加速老化过程。以前，我们确定了与氧化应激（OS）和抗氧化剂系统有关的许多LDR诱导的途径，这表明这些途径可以防止过早衰老（PS）。这项研究旨在研究考虑端粒中定位的DNA修复动力学，OS和DNA损伤的年轻复制性衰减（RS）和PS细胞之间是否存在差异。方法：我们通过培养和传播暴露于LDR的年轻原发性成纤维细胞来建立PS细胞。然后，通过培养和传播年轻成纤维细胞建立RS细胞，直到停止增殖。衰老的特征是分析端粒长度和与衰老相关的β-半乳糖苷酶（SA -β-GAL）染色。DNA损伤和修复；使用荧光原位杂交（FISH）探针进行端粒鉴定；通过测量培养基中的8-oxo-DG来评估氧化应激。结果：数据表明以下内容：年轻细胞具有更好地应对LDR诱导的氧化应激的能力； RS和PS具有较高的DNA损伤水平； RS的DNA修复动力学较慢； PS/RS的端粒DNA损伤水平升高。结论：我们的主要结论是PS和RS在DNA修复动力学和SA -β -GAL水平方面有所不同。
男性摄入的白藜芦醇摄入量增加了源自老鼠的线粒体DNA拷贝数和端粒的长度
摘要。本研究检查了雄性白藜芦醇摄入是否影响了由年轻和老年男性小鼠父亲的胚泡中的线粒体DNA拷贝数（MT-CN）和端粒长度（TL）。C57BL/6N雄性小鼠在14-23和48-58周龄时使用含有0.1 mM白藜芦醇的水或水的水或水。从超卵形雌性小鼠的输卵管（8-15周大）的输卵管中收集两细胞阶段的胚胎，并培养3天直到胚泡阶段。 通过实时聚合酶链反应测量 MT-CN和TL水平。 白藜芦醇摄入量不会影响体重或消耗。 白藜芦醇摄入量增加了肝脏中SIRT1的表达水平，血清的抗氧化能力和心脏延伸的TL，而精子中心脏或TL中MT-CN没有显着差异。 老年小鼠的胚泡发育速率明显低于年轻小鼠，白藜芦醇摄入量增加了源自年轻和老年男性的胚泡总数。 白藜芦醇摄入量不会影响源自年轻小鼠的胚泡胚胎的囊泡体中的MT-CN或TL，但在源自老年父亲的胚泡的胚泡中，MT-CN和TL都显着增加了MT-CN和TL。 总而言之，白藜芦醇摄入量增加了源自老年雄性小鼠的胚泡中的MT-CN和TL水平。 关键词：胚胎，线粒体，父亲衰老，白藜芦醇，端粒两细胞阶段的胚胎，并培养3天直到胚泡阶段。MT-CN和TL水平。白藜芦醇摄入量不会影响体重或消耗。白藜芦醇摄入量增加了肝脏中SIRT1的表达水平，血清的抗氧化能力和心脏延伸的TL，而精子中心脏或TL中MT-CN没有显着差异。老年小鼠的胚泡发育速率明显低于年轻小鼠，白藜芦醇摄入量增加了源自年轻和老年男性的胚泡总数。白藜芦醇摄入量不会影响源自年轻小鼠的胚泡胚胎的囊泡体中的MT-CN或TL，但在源自老年父亲的胚泡的胚泡中，MT-CN和TL都显着增加了MT-CN和TL。总而言之，白藜芦醇摄入量增加了源自老年雄性小鼠的胚泡中的MT-CN和TL水平。关键词：胚胎，线粒体，父亲衰老，白藜芦醇，端粒