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World File Search System糖异生
特定癌症和糖尿病风险
21 世纪对公共健康的主要威胁之一是全球糖尿病患病率的上升 (1)。2 型糖尿病 (T2D) 是指导致 b 细胞衰竭的胰岛素抵抗和代偿性高胰岛素血症的初始阶段 (2)。2 型糖尿病的特征是慢性高血糖，随着时间的推移会损害终末器官 (2)。世界卫生组织报告称，每六例死亡中就有一例死于癌症，这使得癌症成为全球第二大死亡原因 (3)。癌症和糖尿病都是复杂的慢性疾病，给社会带来高昂的经济成本。这两种疾病在人体中同时发生已有 50 多年的报道 (4)。推测这两种疾病可能有相似的发展途径，例如免疫调节和细胞因子活性的失调 (5)。已发现肥胖、遗传易感性和接触某些环境因素等常见风险因素与癌症和糖尿病的发展有关 ( 5 , 6 )。鉴于已发现腹部脂肪会促进全身炎症，从而增加患癌症和糖尿病的风险，肥胖被认为是这两种疾病的潜在原因之一 ( 6 )。流行病学证据表明，2 型糖尿病患者更容易患上多种恶性肿瘤 ( 7 )。例如，糖尿病显著增加肝癌和胰腺癌 (PC) 的相对风险 ( 8 , 9 )，但对于其他癌症的证据较少。由于某些恶性肿瘤的发展可能先于 2 型糖尿病并导致 2 型糖尿病，因此还应考虑这两种疾病的潜在反向因果关系。例如，胰腺癌可能会促进 2 型糖尿病的发展 ( 10 )。韩国最近的一项研究表明，癌症会增加癌症幸存者患糖尿病的风险，与传统的糖尿病风险因素无关 ( 11 )。糖尿病风险在癌症确诊后的前两年最为显著，并且风险升高的趋势可持续长达 10 年 ( 11 )。此外，循环细胞因子通过促进胰岛素抵抗和增加肝糖异生而加剧癌症患者的高血糖症 ( 12 )。PC 的标准肿瘤标志物是较高水平的 CA19-9，血清 CA19-9 水平升高与血糖调节不足的严重程度有关 ( 13 , 14 )。有研究表明，癌症治疗的幸存者在其余生中患糖尿病和代谢综合征等内分泌疾病的风险更高 ( 15 )。例如，最近的研究表明，糖尿病更有可能
第一章： - 糖尿病
第一章：糖尿病1.1简介葡萄糖是人体的主要能源之一。在正常生理学中，人体将血糖水平保持在狭窄的范围内（80-120mg/dl）。血糖在肝脏的内源性外观（通过糖原分解和糖异生）和肾脏，肠外源性外观（进餐后）以及所有组织对葡萄糖的利用之间保持平衡。存在两个总代谢条件。禁食时，人体主要依赖于以甘油三酸酯形式储存的糖原和脂肪酸形式储存的葡萄糖来促进其代谢需求。饭后，从肠道中吸收的葡萄糖被用来补充禁食时减少的糖原和脂肪储存。人体通过从胰腺B细胞中分泌内分泌激素胰岛素来调节控制葡萄糖的产生和存储的过程。胰岛素促进整个身体的合成代谢代谢。胰岛素在基础浓度以上（2-12 mU/L）以上的增加将减少肝脏从肝脏中释放，并增加葡萄糖摄取到胰岛素受诱导的组织中。这具有降低内源性血糖外观的净效应[1]。人体中有许多促进和抑制胰岛素分泌的物质，完善了B细胞对人体代谢状态变化的细节。葡萄糖是迄今为止胰岛素分泌的主要刺激，建立了胰岛素分泌与体内血糖水平之间的直接关系。当葡萄糖浓度增加时，胰岛素浓度也会增加 - 一种经典的负反馈系统，可将血糖置于非常狭窄的范围内。在糖尿病中，血糖水平的解耦和胰岛素的浓度可防止适当调节血糖（图1）。而不是狭窄的血糖范围，血糖偏差可以从低血糖（小于60 mg/dl）延伸到高血糖（空腹血糖大于126 mg/dl，植物后血糖大于200 mg/dl）。这可能是完全胰岛素缺乏症的结果，该缺乏症被归类为胰岛素依赖性糖尿病（1型糖尿病）。然而，糖尿病的主要形式是非胰岛素依赖性糖尿病（2型糖尿病）。那些患有2型糖尿病的人通常会超重，久坐的生活方式。对胰岛素的异常耐药性会导致持续性高血糖，尤其是在进餐后。第三类糖尿病，妊娠糖尿病在怀孕期间出现，这是母亲和发育中的胎儿的健康问题。
与2型糖尿病有关的代谢障碍和运动疗法的潜在影响：基于未靶向代谢组学的探索性随机试验
2型糖尿病（T2DM）是一种典型的全球关注代谢疾病，占所有类型糖尿病的90％以上[1]。到2045年，T2DM的患病率估计为12.2％，达到7.83亿美元，到2021年，全球健康支出为9660亿美元，据IDF糖尿病（第10版）[2] [2]。中国达到了12.8％的全国患病率，2017年有近1.3亿糖尿病患者[3]。T2DM是一种代谢疾病，其特征是高血糖和脂质代谢改变与代谢障碍密切相关的脂质代谢[4]，可以通过代谢组学检测。代谢组学系统地鉴定了使用核磁共振光谱（NMR）或质谱法（MS）中生物流感和组织中称为代谢产物的所有小分子。现代的高通量代谢组学揭示了代谢物（氨基酸，胆汁酸和脂质）在复杂生理过程中的作用，例如胰岛素敏感性调节[5]。例如，饱和脂肪酸（例如棕榈酸）通过激活促炎途径（包括Toll样受体（TLR）（TLR），尤其是TLR4 [6]来直接损害胰岛素信号通路[6]。由于胰岛素 - 抑制抑制作用而导致的脂解的增加，间接上调了底物通量，从而导致更多的葡萄糖产生[7]。甘油是必需的糖生成前体，增加了非胰岛素依赖性糖尿病的糖异生[8]，而游离脂肪酸激活的TLR4或TLR2则诱导促进性组织巨噬细胞，从而进一步导致炎症细胞因子和胰岛素抗性[9]。乙酰-COA和棕榈酸或肉豆蔻酸通过修饰转交后乙酰化和棕榈酰化来改变蛋白质的功能[5]。一种代谢模式被称为与特定的元素谱与稳健的代谢生物标志物来自于某种状况/疾病密切相关甚至可以诊断出某种疾病/疾病。最近的研究表明，T2DM患者表现出与降低的短链脂肪酸（SCFA），分支链氨基酸（BCAA）和扰动的胆汁酸代谢相关的代谢模式[10，11]，这与T2DM发育相关。将有害的微生物群从T2DM供体移植到无菌小鼠可以引起早期症状和由于微生物群衍生的代谢产物而导致T2DM的病理变化[12，13]，同时反向元素良好异常，可以减轻这些临床症状和迹象。
II型糖尿病协议
II型糖尿病方案II型糖尿病是一种慢性病，人体无法维持正常的血糖水平。当人体抵抗胰岛素的作用并且最终无法产生足够的胰岛素以维持健康的血糖水平时，就会发生这种情况。胰岛素是由胰腺的β细胞产生的，是一种重要的激素，可调节葡萄糖进入人体细胞，并在血糖水平高时抑制葡萄糖从肝脏中释放到血液中。糖尿病患者的胰岛素耐药性和降低会导致高血糖水平，因为葡萄糖停留在血液中，而不是被细胞吸收，也称为效应子。葡萄糖代谢：葡萄糖作为糖原存储在体内，保存在肝脏中，并分解为葡萄糖，然后释放到血液中以提高葡萄糖水平。当血糖水平较低时，该过程受到胰腺细胞释放的胰高血糖素的调节。释放到血液的葡萄糖来自糖原分解，分解糖原或糖生成，这一过程转化了非碳水化合物分子（例如氨基酸，脂肪或乳酸），并丙酮酸酸盐。肝脏是糖异生和糖原分解的主要位置。胰岛素和胰高血糖素在葡萄糖代谢中协同起作用。餐后血糖水平升高，然后刺激胰岛素的释放。此释放促进了葡萄糖对效应子降低血糖水平的摄取。胰岛素通过称为酪氨酸激酶连接受体的细胞表面受体起作用。从血液中吸收葡萄糖的主要效应子是肝脏，骨骼肌和脂肪组织。当胰岛素水平较高时，效应子会增加葡萄糖的摄取，这可能导致以下一项或多种：膜转运蛋白的葡萄糖吸收增加，增加葡萄糖的分解以提供能量或导致葡萄糖转化为糖原，以存储在肝脏中。当受体被胰岛素的结合激活时，受体会磷酸化许多产生生物学反应的细胞内蛋白。在静止的骨骼肌和脂肪组织中，胰岛素动员GLUT4转运蛋白以扩散葡萄糖。GLUT4只能由胰岛素触发。在工作骨骼肌中，通常在运动过程中，胰岛素不需要摄取葡萄糖，因为体育活动动员了转运蛋白的GLUT4。这就是为什么体育活动是帮助维持血糖水平的重要因素的原因。与脂肪组织和静止的骨骼肌不同，肝脏可以摄取无胰岛素的葡萄糖。肝脏使用不同的转运蛋白（Glut1、2或3），该转运蛋白驻留在其质膜中。由于肝脏
肝脏脂肪酸氧化和甘油三酯水解不协调导致肝脏疾病
简介 肝脏中脂质的代谢、储存和流动在饥饿、饮食引起的肥胖、糖尿病和非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 中起着核心作用。肝脏在从头脂肪生成的主要位点和脂质氧化的主要位点之间切换时，脂质代谢的动态范围非常大。脂质合成、吸收、输出和氧化的平衡在代谢综合征的进展和发病机制中起着至关重要的作用，对于脂肪肝和 NASH 的发病率不断上升尤为重要。然而，就脂质代谢的作用而言，控制从正常代谢生理向病理生理转变的机制尚不清楚。从头合成或从饮食中吸收的脂肪酸以甘油三酯 (TG) 的形式储存在脂质滴中，并在能量不足时被动员起来，为线粒体的氧化代谢提供脂肪酸。在大多数情况下，甘油三酸酯水解酶脂肪甘油三酸酯脂肪酶 (Atgl；也称为 Pnpla2、desnutrin) 会调节甘油三酸酯从甘油三酸酯中释放脂肪酸 (1, 2)。Atgl 是甘油三酸酯水解中的第一个速率设定酶 (1–3)，Atgl 或其辅激活剂 Cgi-58 的突变会导致人类中性脂质储存病 (4, 5)。这些疾病以及小鼠中 Atgl 的完全丧失会导致线粒体脂肪酸氧化缺陷。无法调动甘油三酸酯会导致线粒体缺乏脂肪酸并限制氧化代谢。此外，甘油三酸酯水解缺陷已显示表现出显著的转录缺陷 (3, 6–10)。也就是说，脂肪酸从脂质滴中释放是 Ppar α 介导的脂肪酸氧化转录编程调节的重要调节因子。因此，Atgl 对于提供脂肪酸氧化的底物和协调维持脂肪酸氧化所需的转录程序都很重要。脂肪酸在线粒体中被氧化，为肝细胞提供 ATP 和 NADH，以促进糖异生并产生乙酰辅酶 A，即生酮作用的碳底物。这使得肝脏能够缓冲血糖并在食物匮乏期间为高度氧化的组织提供替代燃料（酮体）。脂肪酸氧化在许多生物过程中的重要性从导致人类疾病的该途径中的多个突变中可以看出（11）。长链脂肪酸 β 氧化受活性脂肪酸（酰基辅酶 A）从细胞质到线粒体基质的受控易位控制。这是由连续的酰基转移酶肉碱棕榈酰转移酶 1 和
COVID-19，糖尿病和抑郁>的界面
2019年，全球糖尿病患病率估计为9.3％（4.63亿），到2030年，到2030年，到2045年，到2030年，到10.2％（5.78亿）。。 城市（10.8％）的患病率高于农村地区（7.2％）。 fur-hoverore，高收入（10.4％）的频率比低收入国家（4.0％）[13]高得多。 抑郁症包括许多情绪，认知和行为或躯体症状（图） 1）[14]。 抑郁症与多种疾病有直接或间接的关系，包括阿尔茨海默氏病，中风，癫痫，糖尿病，心血管疾病和癌症[15]，患有慢性疾病的个体患者的抑郁症患病率显着高于没有[14]。 糖尿病与抑郁症的风险增加有关[16-19]。 同时，抑郁症患者患糖尿病的风险比没有抑郁症的人高30％以上[20，21]。 糖尿病与抑郁之间这种双向关系背后的潜在病理生理机制并未完全阐明，但炎症机制和胰岛素抵抗似乎起着重要作用[4]。 糖尿病和抑郁症都与全身性低度炎症的慢性状态有关，最近的荟萃分析表明，与2型糖尿病患者相比，2型糖尿病和合并症患者的血液浓度C反应蛋白和白介素6（IL-6）的血液浓度更高。 1）[24]。 这些变化与2型糖尿病和抑郁症有关[26，27]。2019年，全球糖尿病患病率估计为9.3％（4.63亿），到2030年，到2030年，到2045年，到2030年，到10.2％（5.78亿）。城市（10.8％）的患病率高于农村地区（7.2％）。fur-hoverore，高收入（10.4％）的频率比低收入国家（4.0％）[13]高得多。抑郁症包括许多情绪，认知和行为或躯体症状（图1）[14]。抑郁症与多种疾病有直接或间接的关系，包括阿尔茨海默氏病，中风，癫痫，糖尿病，心血管疾病和癌症[15]，患有慢性疾病的个体患者的抑郁症患病率显着高于没有[14]。糖尿病与抑郁症的风险增加有关[16-19]。同时，抑郁症患者患糖尿病的风险比没有抑郁症的人高30％以上[20，21]。糖尿病与抑郁之间这种双向关系背后的潜在病理生理机制并未完全阐明，但炎症机制和胰岛素抵抗似乎起着重要作用[4]。糖尿病和抑郁症都与全身性低度炎症的慢性状态有关，最近的荟萃分析表明，与2型糖尿病患者相比，2型糖尿病和合并症患者的血液浓度C反应蛋白和白介素6（IL-6）的血液浓度更高。1）[24]。这些变化与2型糖尿病和抑郁症有关[26，27]。另一方面，合并症糖尿病和抑郁症患者的脑衍生神经营养因子（BDNF）的外周血浓度较低[22]。糖尿病和抑郁症的另一种共同表现是下丘脑 - 垂体 - 丁香皮质（HPA）的失调[23]。在压力和调节免疫功能，葡萄糖代谢和睡眠下，该途径很重要，这是两种疾病中都改变的指标（图在应力下，当HPA轴激活时，促肌动物释放激素（CRH）和精氨酸加压素（AVP）被分泌从下丘脑的室室核中分泌。CRH和AVP刺激前垂体，以分泌肾上腺皮质激素（ACTH），通过血液，ACTH导致肾上腺皮质中的糖皮质激素和矿物皮质激素产生。从肾上腺皮质分泌的皮质醇随后通过刺激肝脏中的糖异生和减少肌肉和白色脂肪组织中的葡萄糖摄取来增加血糖水平，从而拮抗胰岛素对葡萄糖稳态的作用。这可能会进一步加剧胰岛素抵抗，增加饥饿并导致体重增加和高血糖[25]。在急性压力期间，这种反应对于生存至关重要，而慢性应激（如抑郁症）可能会产生有害影响。最终，皮质醇水平升高的HPA轴的长期慢性激活可能导致皮质醇失调和反馈控制机制改变。激励和说服糖尿病患者改变生活方式并遵守治疗通常已经是一项艰巨的任务。代谢应激也可能导致HPA轴的激活，在小鼠中，高脂含量会导致肾上腺的肥大和HPA轴的过度激活[28]。糖尿病和抑郁症的共发生不仅是直接的，而且由于其对患者依从性和自我激励的影响，对人类健康的间接后果。具体来说，由于自我管理变得更具挑战性，需要大大损害糖尿病患者的生活质量以及对糖尿病管理的更密集支持[29]。如果这些患者还遭受抑郁症，则变得更加复杂。糖尿病并发症，胰岛素使用和教育状况已被确定为2型糖尿病患者合并性疾病的风险因素，而定期锻炼，性别，婚姻状况和当前社会地位被证明是保护因素[30]。此外，年龄是糖尿病和抑郁症的常见危险因素[31]。因此，妇女，教育程度低的人和居住在农村地区的人的风险更高，而已婚并定期进行运动保护，以防止2型糖尿病患者的合并抑郁症[17，30]。因此，随着生活期望的日益增长，糖尿病和抑郁症代表了医疗系统的严重负担。因此，重要的是促进筛查活动并引入针对性和个性化抑郁症的治疗，以降低糖尿病短期和长期结局不良的风险[17]。