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造血干细胞 - 纯
长期重建造血干细胞 (LT-HSC) 用于通过干细胞移植治疗血液疾病。LT-HSC 数量极少，且在体外培养过程中分化迅速，这阻碍了它们的临床应用。之前使用基质饲养层、确定培养基混合物和生物工程的发展已使 HSC 在培养中扩增，但主要是短期 HSC 和祖细胞群，而牺牲了幼稚的 LT-HSC。在此，我们报告了一种生物工程 LT-HSC 维持生态位的创建，该生态位重建了生理细胞外基质组织，使用软胶原蛋白 I 型水凝胶来驱动血管周围基质细胞 (PerSC) 中的巢蛋白表达。我们证明，由 HSC 支持性骨髓基质细胞表达的巢蛋白具有细胞保护作用，并且通过调节代谢，对 PerSC 中的 HIF-1 α 表达很重要。当 CD34 +ve HSC 被添加到包含表达 Nestin/HIF-1 α 的 PerSC 的生物工程微环境时，LT-HSC 数量保持正常，克隆和体内重建潜力正常，无需补充培养基。我们提供概念证明，我们的生物工程微环境可以支持 CRISPR 编辑的 HSC 的存活。体外成功编辑 LT-HSC 可能对血液疾病的治疗产生潜在影响。
再灌注和细胞保护剂是缺血性卒中疗法中的互惠互利对：针对兴奋性毒性和自由基
抽象中风是世界上大部分地区的死亡原因和残疾的主要原因。尤其是中国面临着中风的最大挑战，因为人口很快。在数十年的临床试验中，没有神经保护剂在主要临床终点上具有可重复的功效，因为再灌注可能是神经保护需要临床上有益的。幸运的是，溶栓和血管血管血栓切除术的成功使我们进入了急性缺血性中风（AIS）疗法的再灌注时代。脑细胞保护剂可以预防缺血的有害作用，因此在再灌注前“冻结”缺血性阴茎，扩展了再灌注疗法的时间窗口。由于再灌注通常会导致再灌注损伤，包括流血转化，脑水肿，梗塞进展和神经系统恶化，因此细胞保护剂将通过预防或减少再灌注损伤来增强再灌注疗法的疗效和安全性。因此，再灌注和细胞保护剂是AIS治疗中互惠互益的一对。在这篇综述中，我们概述了在AIS的急性阶段缺血或缺血/再灌注后阴影内导致细胞死亡的关键病理生理事件，重点是兴奋性毒性和自由基。我们讨论了细胞保护疗法的关键药理靶标，并评估了通过临床试验进行的细胞保护剂的最新进展，突出了多坐菌剂的细胞保护剂，这些剂在缺血性和再灌注级联的多个水平上进行干预。
与切丁酶相关的解旋酶可以抵抗衰老……
摘要 31 协调细胞对压力的反应对于整个生命周期的健康至关重要。 32 转录因子 SKN-1 是一种必需的稳态因子，可介导应激环境中的生存和细胞功能障碍，但 SKN-1 的组成性激活会导致过早衰老，从而 34 揭示了关闭细胞保护途径的重要性。在这里，我们确定了秀丽隐杆线虫两个纤毛 ASI 神经元中的 SKN-1 激活如何导致生物体转录能力增加 36 ，从而驱动外周组织的多效性结果。除了几类非编码 RNA 的表达增加外，ASI 神经元中已确定的 37 SKN-1 应激反应和脂质代谢基因类 RNA 的表达增加，定义了具有组成性 SKN-1 激活和健康寿命缩短的动物的分子特征。我们揭示了 neddylation 是 SKN-1 稳态调节器的一种新型 40 调节剂，可介导肠道细胞内 SKN-1 的丰度。此外，41 肠道中 dicer 相关的 DExD/H-box 解旋酶 drh-1 的 RNAi 非依赖性活性可以对抗 42 异常 SKN-1 转录激活的影响并延缓与年龄相关的健康状况下降。43 综上所述，我们的研究结果揭示了一种细胞非自主回路，可响应感觉神经系统中过度的 SKN-1 转录活性来维持生物体水平的 44 稳态。45 46 47 48
通过体内Htra2基因编辑预防小鼠获得性神经性听力损失
背景：衰老、噪音、感染和耳毒性药物是人类获得性神经性听力损失的主要原因，但治疗选择有限。CRISPR/Cas9 技术具有成为获得性非遗传性神经性听力损失的新治疗方式的巨大潜力。在这里，我们开发了 CRISPR/Cas9 策略来预防氨基糖苷类药物引起的耳聋，这是一种常见的获得性非遗传性神经性听力损失，通过破坏内耳中的 Htra2 基因来预防，该基因参与细胞凋亡，但在耳蜗毛细胞保护中尚未被研究。结果：结果表明，腺相关病毒 (AAV) 介导的 CRISPR/SpCas9 系统递送可改善新霉素诱导的细胞凋亡，促进毛细胞存活，并显着改善新霉素治疗小鼠的听力功能。AAV - CRISPR/Cas9 系统在体内的保护作用在暴露于新霉素后可持续长达 8 周。为了更有效地传递整个 CRISPR/Cas9 系统，我们还探索了 AAV - CRISPR/SaCas9 系统来预防新霉素引起的耳聋。SaCas9 系统的体内编辑效率平均为 1.73%。与未注射的耳朵相比，我们观察到注射耳朵的听觉脑干反应阈值有显著改善。在暴露于新霉素 4 周后，AAV - CRISPR/SaCas9 系统的保护作用仍然明显，听觉脑干反应阈值在 8 kHz 时改善高达 50 dB。
间充质干细胞女生成体的衰老相关改变
摘要：衰老的过程与组织和细胞水平的改变密切相关。目前，仍在研究衰老细胞在组织微环境中的作用。尽管有共同的特征，但不同的细胞群在衰老过程中会发生独特的形态功能变化。间充质干细胞（MSC）在维持组织稳态中起关键作用。许多研究检查了细胞因子谱的改变，这些变化决定了它们的调节功能。MSC的细胞外基质（ECM）是其生物学研究较少的方面。已显示它可以调节相邻细胞的活性。因此，研究MSC基质组中与年龄相关的变化对于理解组织利基衰老的机制至关重要。这项研究对衰老MSC的分离分数（包括ECM，条件培养基（CM）和细胞裂解物）的分离分数的生长群进行了广泛的蛋白质组学分析。这是第一次进行这种分析。已经确定，生产的转变向调节分子以及ECM的主要结构和粘附蛋白的显着下调，尤其是胶原蛋白，纤维蛋白和纤维蛋白。此外，已经观察到了组织蛋白酶，甘叶蛋白，S100蛋白和其他具有细胞保护，抗炎和抗纤维化特性的降低。但是，抗纤维化途径的炎性蛋白和调节剂的水平增加。此外，还有蛋白质的上调，可以直接对微环境细胞产生衰老的影响（Serpine1，THBS1和GDF15）。这些变化证实，衰老MSC不仅通过细胞因子信号，而且还通过重塑的ECM对组织中的其他细胞产生负面影响。
甜菜红素和甜菜黄素对小鼠巨噬细胞氧化应激和炎症反应的不同影响
范围：甜菜红素色素因其生物活性和抗炎特性而日益受到重视，尽管缺乏研究来证明单个甜菜红素的贡献。本文旨在比较四种主要甜菜红素对炎症和细胞保护标志物的影响，并强调两个主要亚类：甜菜红素和甜菜黄素之间潜在的结构相关关系。方法和结果：小鼠 RAW 264.7 巨噬细胞在与浓度为 1 至 100 µ M 的甜菜红素 (甜菜红素、新甜菜红素) 和甜菜黄素 (印度黄素、淡黄素 I) 孵育后，受到细菌脂多糖的刺激。所有甜菜红素均抑制促炎标志物 IL-6、IL-1 𝜷 、iNOS 和 COX-2 的表达，且甜菜红素的效果比甜菜黄素更强。相反，HO-1 和 gGCS 表现出混合且仅适度的诱导作用，而甜菜红素的效果更为突出。虽然所有甜菜红素都抑制了超氧化物生成酶 NADPH 氧化酶 2 (NOX-2) 的 mRNA 水平，但只有甜菜红素能够抵消过氧化氢诱导的活性氧 (ROS) 生成，这与它们的自由基清除潜力一致。此外，甜菜红素具有促氧化特性，使 ROS 生成量超过过氧化氢刺激。结论：总之，所有甜菜红素都表现出抗炎特性，尽管只有甜菜红素表现出自由基清除能力，这表明在氧化应激条件下可能存在不同的反应，这需要进一步研究。
合并维生素C和E治疗对糖尿病小鼠疼痛敏感性的影响
几项研究表明，通过抗氧化剂靶向氧化应激可能为减轻糖尿病患者的疼痛和改善神经功能提供新的途径，从而强调了作为综合糖尿病护理的一部分管理氧化损害的重要性（7）。临床前和临床研究越来越多地认识到维生素C和E作为抗氧化剂在管理糖尿病疼痛敏感性方面的抗氧化剂（8）。这些维生素在对抗氧化应激方面起着至关重要的作用，这是糖尿病神经病发展的关键。维生素C以清除活性氧（ROS）的能力而闻名，已证明可以通过减少氧化损伤和增强神经保护机制来减轻糖尿病模型中的神经过敏和促进神经再生（9，10）。同样，维生素E通过中和自由基和改善内皮功能来有助于细胞保护，这在糖尿病患者中经常受到损害（11）。一起，这些维生素不仅减轻氧化应激，而且还可能具有通过其镇痛特性增强疼痛调节的潜力。这项研究的目的是探索维生素C和E对Sterptozotocin诱导的糖尿病小鼠的疼痛敏感性和葡萄糖水平的综合作用，该区域在现有文献中受到了有限的关注。两种维生素在缓解氧化应激和改善神经功能方面都单独表现为抗氧化剂的有益作用，但它们的协同潜力仍未得到充实。这项研究的发现可能为利用维生素C和E的抗氧化特性的新型治疗策略铺平了道路，最终改善了患有与糖尿病相关疼痛的人的临床结果和生活质量。
小分子诱导的ERBB4激活以治疗心力衰竭
心力衰竭是一种常见的致命疾病，需要新的治疗方法。Neuregulin-1（NRG1）/红细胞性白血病病毒癌基因同源物4（ERBB4）途径是一个有趣的靶标，因为其心脏保护作用。重组NRG1的治疗用途很困难，因为它需要静脉内给药，并且对ERBB4受体是非选择性的。此外，通常认为受体二聚体的小分子激动剂的发展是具有挑战性的。在这里，我们假设小分子诱导的ERBB4激活是可行的，可以预防心肌细胞死亡和纤维化。为此，我们筛选了10,240种化合物，以诱导ERBB4均二聚化的能力。我们鉴定了一系列的8种结构相似化合物（称为EF-1 - EF-8），该化合物浓度依赖于诱导的ERBB4二聚体，而EF-1是最有效的。ef-1在培养的心肌细胞和培养的人类心脏成纤维细胞中培养的心肌细胞和胶原蛋白产生中的ERBB4依赖性方式和肥大降低。ef-1还抑制了血管紧张素II（AngII）诱导的野生型小鼠的心肌纤维化，但在ERBB4-NULL小鼠中却没有。此外，在用阿霉素（DOX）治疗的野生型小鼠中，EF-1降低了肌钙蛋白释放，但在ERBB4-NULL小鼠中却没有。最后，EF-1改善了心肌梗塞小鼠模型（MI）的心脏功能。总而言之，我们表明，小分子诱导的ERBB4激活是可能的，在心脏中显示抗纤维化和心肌细胞保护作用。这项研究可能是开发小分子ERBB4激动剂作为治疗心力衰竭的新型药物的开始。
可以靶向蛋白质稳态通路的多个成分，与 VCP 抑制剂在卵巢癌中产生药物协同作用
摘要：蛋白质质量控制机制在癌症进展中发挥着重要作用，它提供适应性反应和形态稳定性，以应对全基因组拷贝数变异、非整倍体和构象改变的体细胞突变。这种对蛋白质质量控制机制的依赖产生了一种脆弱性，可以通过针对蛋白质质量控制机制的成分来利用这种脆弱性获得治疗益处。最近，含缬氨酸蛋白 (VCP)，也称为 p97 AAA-ATPase，已成为癌细胞中可用于药物治疗的靶点，以影响它们对蛋白质质量控制的依赖性。在这里，我们表明 VCP 抑制剂会在几种卵巢癌细胞系中诱导细胞毒性，这些化合物与米非司酮协同作用，米非司酮是一种先前被证明会诱导非典型未折叠蛋白反应的药物。虽然临床上可达到的剂量的米非司酮会诱导较弱的未折叠蛋白反应，但它会增强 VCP 抑制剂 CB-5083 的细胞毒性作用。从机制上看，米非司酮阻断了 ATF6 在内质网 (ER) 应激反应中的细胞保护作用，同时通过 HRI (EIF2AK1) 介导的信号转导途径激活 ATF4 和 CHOP 的细胞毒性作用。相反，CB-5083 通过 PERK (EIF2AK3) 介导的信号通路激活 ATF4 和 CHOP。这种组合激活了 ATF4 和 CHOP，同时阻断了 ATF6 提供的适应性反应，从而增强了细胞毒性作用和协同药物相互作用。
癌症干细胞的药物耐药性和细胞凋亡耐药性
摘要 对抗癌剂和细胞凋亡的耐药性会导致癌症复发，并与癌症死亡率有关。大量数据提供了令人信服的证据，证明人类癌症源自癌症干细胞 (CSC)，这些细胞表现出自我更新，对抗癌药物、辐射和细胞凋亡具有抗性，并表现出增强的上皮到间质进展。CSC 代表异质性肿瘤细胞群，缺乏特定的细胞靶点，这使得靶向和根除它们成为一项巨大挑战。同样，它们与肿瘤微环境的密切关系使得开发针对 CSC 的新治疗策略变得更加复杂。多种机制参与了各种癌症中 CSC 的药物和细胞凋亡抗性表型。这些包括 ATP 结合盒膜转运蛋白的表达增强、各种细胞保护和生存信号通路的激活、干性信号通路的失调、异常的 DNA 修复机制、静止期增加、自噬、免疫逃逸增加、线粒体介导的细胞凋亡缺乏、抗凋亡蛋白的上调包括 c-FLIP [细胞 FLICE（FADD 样 IL-1 β 转换酶）抑制蛋白]、Bcl-2 家族成员、凋亡蛋白的抑制剂和 PI3K/AKT 信号传导。研究这些机制不仅可以为这些对药物没有反应的细胞提供机制上的见解，而且可能导致开发出有针对性的、有效的治疗方法来根除 CSC。一些研究已经确定了针对 CSC 的有前景的策略。这些新兴策略可能有助于在临床环境中针对 CSC 相关的耐药性和转移。本文将回顾CSC的药物和细胞凋亡耐药机制以及如何针对CSC。